生物物理所揭示二甲雙胍延緩人類細胞衰老的新機制

4月16日，Aging cell 雜誌在線發表了中國科學院生物物理研究所王志珍課題組與劉光慧課題組合作完成的研究論文Metformin alleviates human cellular aging by upregulating theendoplasmic reticulum glutathione peroxidase 7。該研究發現低劑量二甲雙胍可通過上調內質網谷胱甘肽過氧化物酶7（GPx7）的表達延緩正常人類細胞的衰老進程，為干預人類衰老提供了新的潛在靶點和新思路。

二甲雙胍是目前治療2型糖尿病的一線藥物。近年來，陸續有研究報道二甲雙胍具有延緩低等動物衰老的能力。然而，人們尚不清楚二甲雙胍是否對人類的細胞衰老也具有保護作用。

王志珍和劉光慧課題組的合作研究發現，長時間、低劑量（與服用二甲雙胍的糖尿病患者靜脈血中的藥物濃度相近）的二甲雙胍處理，可延緩人類二倍體成纖維細胞和間充質幹細胞的複製性衰老。同時發現，二甲雙胍可增強抗氧化轉錄因子Nrf2的轉錄活性進而上調內質網GPx7的表達。王志珍課題組的前期研究表明GPx7在內質網蛋白質的氧化摺疊和氧化還原穩態維持中起到重要作用（Antioxid Redox Signal, 2014）。該研究發現GPx7的表達水平隨著人類細胞衰老顯著降低，而敲低GPx7可加速人類細胞衰老並促進體內幹細胞的耗竭。在劉光慧課題組前期建立的Nrf2遺傳增強的「長壽」幹細胞中（Cell Research, 2017），GPx7的表達水平明顯升高。有趣的是，Nrf2-GPx7信號通路在二甲雙胍誘導的線蟲壽命延長中亦起著關鍵性作用。二甲雙胍可通過激活線蟲中Nrf2的同源蛋白進而上調線蟲GPX-6（人源GPx7的同源物）的表達；而敲低GPX-6可顯著抑制二甲雙胍對線蟲的延壽作用。

該項研究為二甲雙胍延緩人類細胞衰老提供了重要的實驗證據和機制探索，並建立了內質網氧化還原狀態與人類細胞衰老之間的科學聯繫。同時，靶向Nrf2-GPx7通路也為衰老相關疾病的預防和治療提供新的思路。

生物物理所副研究員王磊（王志珍課題組）和研究員劉光慧為論文的共同通訊作者，王志珍課題組博士生房靖淇、吳遜和劉光慧課題組博士生楊濟平為論文的共同第一作者。該研究得到生物物理所研究員張宏的大力支持，受到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中科院戰略先導專項以及中科院青年創新促進會等項目的資助。

圖示：二甲雙胍通過Nrf2-GPx7信號通路延緩細胞衰老

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