王友軍課題組成果為心腦疾病的光遺傳學治療提供潛在工具

這種光控「閘門」 調控興奮型胞鈣離子的進出的技術，為心腦血管疾病或神經系統疾病提供了新的治療策略

期刊封面圖

撰文 劉金豆

電壓門控鈣通道(voltage-gated calcium channel, VGCCsor CaV) 廣泛分布在心腦血管及神經組織中，調控著一系列的生理過程如基因轉錄，神經遞質和激素的釋放、肌肉收縮等。該通道功能異常通常會引發心腦血管疾病和神、經系統紊亂。因此，CaV通道及其所介導的鈣離子信號是臨床治療上的重要靶點。近日，北京師範大學生科院王友軍教授課題組與美國 Texas A&M University 醫學院 Yubin Zhou教授實驗室合作開發了一項新的技術，光控「閘門」 調控興奮型胞鈣離子的進出，繼而調控細胞的生理活動，為心腦血管疾病或神經系統疾病提供了新的治療策略。該項研究成果以封面文章發表在新一期的《德國應用化學》(Angewandte ChemieInternational Edition)。

電壓門控鈣通道(CaV)臨床治療上的重要靶點。靶向 CaV通道的鈣離子抑製劑在臨床上已經使用了二三十年如第一代的硝苯地平片（Nifedipine），廣泛應用於治療心腦血管紊亂包括高血壓，冠心病，心律失常等。但是，長期服用這些這些小分子藥物也給病人帶了一系列的毒副作用。

論文第一作者 Guolin Ma 博士和劉金豆通過基因工程技術，改造了 CaV通道的負調控蛋白（RGK GTPase），同時引入光敏感蛋白，利用光照條件調控 CaV通道的活性。通過大量的設計，改造，優化組合，他們終於在興奮型細胞中搭建了光控「閘門」，即光照阻斷鈣離子的進入；光源移去後，鈣離子順利流入。這一基於光遺傳學技術的平台被稱為optoRGK。與傳統的鈣離子抑製劑自身的抗藥性，毒副作用以及沒有靶向性相比，optoRGK 可以提供了精準的靶向，利用光照來替代傳統藥物，顯示了極大的潛力。

光控「閘門」 調控興奮型細胞的鈣信號

a) OptoRGK對電壓門控CaV通道的光控抑制，b) OptoRGK介導的對HL-1 心肌細胞中鈣震蕩的光控抑

RGK GTPases 作為 CaV鈣通的抑制蛋白，從基因治療的角度在概念上已經證明可以應用於心臟疾病的治療， 如心房顫動。研究者們下一步的計劃 optoRGK 能夠應用在心臟疾病的模型組織中。 另外， CaV鈣通道參與一系列生理或病理的過程，optoRGK 也為此提供了很好的平台研究 CaV鈣通道的機制和功能

相關論文信息

標題Optogenetic Control of Voltage‐Gated Calcium Channels

期刊Angewandte Chemie International Edition

作者Dr. Guolin Ma Jindou Liu Yuepeng Ke Xin Liu Prof. Minyong Li Prof. Fen Wang Prof. Gang Han Prof. Yun Huang Prof. Youjun Wang Prof. Yubin Zhou

發表日期:16 April 2018

DOIhttps://doi.org/10.1002/anie.201713080

摘要Voltage‐gated Ca2+ (CaV) channels mediate Ca2+ entry into excitable cells to regulate a myriad of cellular events following membrane depolarization. We report the engineering of RGK GTPases, a class of genetically encodedCaVchannel modulators, to enable photo‐tunable modulation ofCaVchannel activity in excitable mammalian cells. This optogenetic tool (designated optoRGK) tailored forCaVchannels could find broad applications in interrogating a wide range ofCaV‐mediated physiological processes.

鏈接https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201713080

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