《細胞》子刊：科學家揭示低蛋白飲食抗癌機制，激活免疫反應是關鍵｜科學大發現

沒有蛋白質就沒有生命。

蛋白質是我們生命活動最重要的物質基礎，好東西人人都想擁有，「壞人」也會盯上它，比如，腫瘤。

更確切地說，是想要「裡面」的氨基酸。氨基酸支撐著癌細胞生長增殖過程中的代謝途徑，腫瘤生長過程中新血管壁的形成也需要大量由甘氨酸、纈氨酸等合成的彈性蛋白，尤其是甘氨酸，幾乎佔到彈性蛋白組成的1/4。

甘氨酸是一種非必需氨基酸，它對腫瘤生長的促進作用已經被不止一次地證實了，和它攜手被釘在柱子上的還有另一個非必需氨基酸——絲氨酸。在去年的《自然》雜誌上，英國比特森癌症研究所的研究人員在腸癌和淋巴瘤小鼠模型中就發現，不含絲氨酸和甘氨酸的飲食將生存率提高了一半[1]！

不過要想完全在飲食中剔除某種或某幾種氨基酸，還是比較麻煩的，大概需要特製飲食了，那麼如果整體減少蛋白質的攝入這種簡便的操作會可行嗎？

在最近的《細胞代謝》雜誌中，來自法國的Jean-Ehrland Ricci博士帶領團隊給出了答案，可行！而且他們還發現了這其中的分子機制。低蛋白飲食可以激活一條關鍵的IRE1α/RIG1信號通路，誘導內質網中的未摺疊蛋白反應，殺死癌細胞[2]。聽不懂在說啥？沒關係，往下看，奇點糕在下面給大家仔細解釋。

在淋巴瘤、結直腸癌和黑色素瘤這三種腫瘤小鼠模型中，降低了25%蛋白質含量，但不降低總能量的飲食使得它們的腫瘤生長被抑制，也提高了生存率。在淋巴瘤小鼠中，移植腫瘤40天時，普通飲食的小鼠全部死亡，而低蛋白飲食的還有80%存活！

不過，這麼好的效果倒不是因為「缺衣少食」的窘境殺死了癌細胞，而是通過增加T細胞的水平，增強免疫反應實現的。T細胞的激活需要抗原提呈細胞將癌細胞暴露的表面抗原「交給」未激活的T細胞，所以，抗癌免疫反應的增強還有抗原提呈細胞的一份力量。

淋巴瘤小鼠存活率隨時間的變化，黑色為對照，藍色為低碳水化合物，紅色為低蛋白，綠色為低蛋白+T細胞耗盡

是誰刺激了免疫反應的增強呢？是癌細胞內部，免疫系統的「內應」——γ干擾素，這是一種關鍵的免疫調節細胞因子，能夠廣泛的激活免疫系統，還有細胞毒性，殺死腫瘤血管的上皮細胞，破壞血管[3]。在小鼠有腫瘤的淋巴結中，γ干擾素的表達明顯增多。

γ干擾素又是怎麼增加的？讓奇點糕帶大家繼續抽絲剝繭，這就涉及到更深層次的分子機制的探索了。以前有研究表明，氨基酸的減少，會導致大量未摺疊和摺疊錯誤的蛋白在內質網中堆積，出現內質網應激[4]。

內質網是非常重要的細胞器，維持細胞穩態，也是蛋白質完成摺疊，形成最終三維立體結構的場所。內質網應激狀態會干擾正常的細胞功能，為了「自救」，內質網會啟動未摺疊蛋白反應，暫停新蛋白質的生成，同時降解錯誤摺疊的蛋白，促進未摺疊的蛋白摺疊。如果這樣還不能平復內質網應激的話，就會啟動凋亡程序，讓細胞「自殺」。

未摺疊蛋白反應的啟動有三種信號途徑，這次的低蛋白飲食激活了其中的一種——肌醇需求激酶1α（IRE1α），增加內質網應激相關的蛋白的表達。研究人員還順藤摸瓜找到了它的下游分子RIG1。

這和γ干擾素的產生有什麼關係？實際上，IRE1α與激活免疫反應的蛋白質分子Toll樣受體協同作用正是腫瘤細胞中γ干擾素產生的關鍵因素[5]。

機制的研究是沒有辦法在人體內進行的，那人類和小鼠究竟有沒有共同之處呢？研究人員利用TCGA癌症資料庫，調查了患者樣本中IRE1a活性與免疫細胞數量的關係。

他們從TGCA癌症資料庫中提取了523個膠質母細胞瘤、293個黑色素瘤和456個結直腸癌患者的腫瘤樣本，發現，在膠質母細胞瘤和黑色素瘤中確實是IRE1α的活性越高，T細胞水平越高。但在結直腸癌中，只有在腫瘤惡性程度低（I級）時才符合這個現象。總的來說，研究人員認為，在人類癌症中，他們發現的通路也是適用的。

黑色素瘤和膠質母細胞瘤中，IRE1α和T細胞標誌物表達水平

不過，研究人員也表示，他們的研究還存在著一些不足之處。首先，雖然整體的低蛋白飲食更容易操作，但是對於蛋白質含量具體要減少多少還沒有明確的定義。蛋白質減少12.5%和25%會延緩腫瘤生長，但減少40%的話卻沒有任何效果。

而且蛋白質是人體必需的，含量過低對於本就營養不良的癌症患者來說並不友好[6]。此外，小鼠的代謝率比人類高7倍，它們似乎比人類對惡性疾病的抵抗力更強[7]，因此研究人員表示，關於飲食成分限制的效果需要在臨床試驗中進行證明。

參考資料：

[1] Oliver D. K. Maddocks , Karen H.Vousden, et al.Modulating the therapeutic response of tumourstodietary serine and glycine starvation[J].Nature,2017, 544, 372–376.

[2] Camila Rubio-Patin? o, Jean-Ehrland Ricci., et al.Low-protein dietinduces IRE1a-dependent anticancer immunosurveillance [J]. Cell Metabolism,2018,27, 828–842.

[3] Galluzzi L, Buque A, Kepp O, et al. Immunological effects of conventional chemotherapy and targeted anticancer agents[J]. Cancer cell, 2015, 28(6): 690-714.

[4] Jeon, Y.J., Khelifa, S., Ratnikov ,et al. Regulation of glutamine Carrier proteins by RNF5 determines breastcancer response to ER stress-inducing chemotherapies [J]. Cancer Cell，2015,27, 354–369.

[5] Martinon, F., Chen, X., Lee, A.H.,and Glimcher, L.H. TLR activation ofthe transcription factor XBP1 regulates innate immune responses in macrophages [J]. Nature Immunology,2010, 11, 411–418.

[6] Di Biase, et al. Fasting-mimickingdiet reduces HO-1 to promote T cell-mediated tumor

cytotoxicity [J]. CancerCell,2016, 30, 136–146.

[7] Bozzetti, F.,et al. Toward a cancer-specific diet[J]. Clinical Nutrition,201635,1188–1195.

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