原發性胃淋巴瘤的治療策略

摘要：胃是消化道淋巴瘤最常見的發病部位，而最常見的組織學類型是非霍奇金淋巴瘤中的低度惡性黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤和瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。幽門螺桿菌（HP）感染導致的慢性胃炎與原發性胃黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤密切相關。HP陽性的早期胃MALT首選抗生素聯合質子泵抑製劑的根除HP治療，抗HP治療後耐葯或HP陰性者，應選擇放療。對初治Ⅲ、Ⅳ期的胃MALT，可觀察或免疫化療。DLBCL的治療參照結內DLBCL的治療原則。局限期疾病的一線治療採用3~4周期標準的R-CHOP化學免疫治療，並序貫受累野放療，放療可通過最新照射技術減少腹腔內其他臟器的照射劑量來降低放療的毒副作用；進展期胃DLBCL，宜R-CHOP化療6~8周期。由於放療、化療、抗HP治療取得的高有效率、器官保留以及生活質量的優勢，手術切除對於原發胃淋巴瘤的治療意義已不大。

胃是消化道惡性淋巴瘤的最常見發病部位（50%~60%），其次是小腸（30%）和結直腸（約10%），而原發於食管的淋巴瘤極少見（

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胃MALT淋巴瘤

1.抗HP治療：

流行病學資料顯示，胃MALT淋巴瘤與HP感染密切相關，90%~95%以上的病理標本中可見HP感染。多項研究顯示，抗HP感染治療可使約75%的早期胃MALT淋巴瘤患者達到完全緩解，因此，抗HP治療應作為病變僅限於胃壁的早期MALT淋巴瘤的首選治療手段。2005年開始，美國NCCN治療指南提出，對於絕大多數病變局限且表淺的胃MALT淋巴瘤，當合併HP感染時，建議將抗生素清除HP作為初始治療，並進行嚴格的血清學和內鏡隨診。

2017年NCCN治療指南對初治的胃MALT淋巴瘤治療建議如下：（1）ⅠE和ⅡE期合併HP陽性患者：首選抗HP感染治療，於清除HP後3個月進行內鏡多點活檢評估HP情況和再分期。若腫瘤及HP均陰性，則可進入觀察隨訪階段；若腫瘤陽性或HP陰性，無癥狀者亦可隨訪或選擇局部放療，若有臨床癥狀，建議局部放療；如經過一線抗HP治療後，患者仍HP陽性或腫瘤陰性、腫瘤陽性或HP陽性但疾病穩定情況下，可以選擇二線HP治療，但若疾病進展，則考慮聯合放療。（2）ⅠE和ⅡE期合併HP陰性患者：首先推薦放療；當存在放療禁忌證時建議應用利妥昔單抗治療，於放療後3~6個月進行內鏡多點活檢進行再分期評估。（3）ⅢE和Ⅳ期患者：若存在治療適應證（包括臨床試驗、明顯癥狀、胃腸道出血、器官損害傾向、大包塊、疾病進展以及患者自願），建議行化療聯合利妥昔單抗治療，或局部放療；若無治療適應證，每3~6個月行內鏡檢查一次進行再分期。

目前臨床上有多個有效的抗HP感染治療方案，世界範圍內所採用的一線治療方案所含藥物基本相同，只是藥物劑量有所差異。人群中有20%）或既往曾應用過大環內酯類藥物的患者，一線方案則推薦為含鉍劑的四聯用藥：質子泵抑製劑（標準劑量，2次/d），甲硝唑（500 mg，3次/d），四環素（500 mg，4次/d），次枸櫞酸鉍（120 mg，4次/d）；口服，連用14 d。通過10~14 d的抗生素治療預計可使70%~85%患者的HP感染獲得根除。未成功清除HP者，換用二線抗HP治療方案，含鉍劑的四聯方案仍是最好的二線方案，若沒有鉍劑可用，則可給予質子泵抑製劑、阿莫西林或四環素及甲硝唑聯合用藥。若需要給予三線治療，則應根據抗生素的葯敏檢測結果。多個因素可能與胃MALT淋巴瘤抗HP治療療效降低相關，包括無HP感染、胃周淋巴結腫大、病變浸潤深度超過黏膜層、t（11；18）（q21；q21）發生染色體易位、與BCL-10相關的染色體易位和BCL-10核內表達、胃近端受累、存在高度惡性的淋巴瘤成分和自身免疫性疾病史。

2.局部放療：

多項研究證實，對於早期局灶性病變，受累區域放療可有效控制疾病，現代放射治療技術如三維適形放療和調強放療降低了正常胃黏膜和非靶器官（特別是左腎）照射的相關毒性。Taal等報道了24例Ⅰ期胃MALT淋巴瘤患者進行單純放療（40 Gy），中位隨訪48個月的無事件生存率為83%。Schechter等報道17例HP陰性或抗HP治療失敗的ⅠE和ⅡE期胃MALT淋巴瘤患者，接受胃及周圍淋巴結單純放療（30 Gy），中位隨訪27個月的無事件生存率達100%。上述研究均表明，低劑量放療（30~33 Gy）對局限期胃MALT淋巴瘤是安全有效的，並可保留胃功能。

3.化療和免疫治療：

全身播散的Ⅲ、Ⅳ期患者或對HP陰性及抗生素治療無效的患者，若存在治療適應證應首選化療。但目前針對胃MALT淋巴瘤治療的化療藥物和化療方案的相關報道較少，治療方法尚未達成共識，主要參照非胃MALT淋巴瘤的治療。有研究結果顯示，烷化劑（如環磷醯胺或苯丁酸氮芥）對MALT淋巴瘤具有較高的疾病控制率，可選擇CHOP方案及CVP方案。二期臨床研究證實，某些嘌呤類似物如氟達拉濱及克拉屈濱具有抗腫瘤活性，但可能增加繼發性骨髓增生異常綜合征的風險。聯合抗CD20單克隆抗體可作為全身性治療的備選藥物。

4.手術治療：

早期胃MALT淋巴瘤手術治療的5年生存率超過80%，但由於胃MALT淋巴瘤是一種多灶性疾病，胃切除範圍廣泛，併發症常見，嚴重影響了患者的生活質量，且邊緣的殘存病變可能仍需追加放療和（或）化療。而隨著非手術治療（如抗HP治療、局部放療、全身化療等）效果的顯著提高，需充分評估胃手術切除對患者的獲益情況。目前認為，手術切除對於胃MALT淋巴瘤意義不大，即使是其他治療失敗的病例，手術仍不是最佳選擇。

總而言之，早期胃MALT淋巴瘤的預後佳，5年生存率為80%~95%，複發率

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胃瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）

既往原發胃淋巴瘤中，DLBCL發病率高於MALT淋巴瘤，但隨著HP感染性胃炎的不斷增多，近10年來原發於胃的低度惡性淋巴瘤與侵襲性淋巴瘤相比明顯增多。胃DLBCL從形態學上看和分子生物學與結內淋巴瘤並無區別，通常情況下，其治療參照NCCN結內DLBCL的治療指南。

胃DLBCL的治療首先應根據臨床表現、頸、胸、腹、盆腔CT（或PET-CT）、骨髓細胞學檢查、骨髓活檢和胃鏡檢查進行分期。超聲內鏡有助於評價病變浸潤的深度、範圍以及胃周淋巴結的受累情況。在過去的10年中，保守治療已被證明是成功的，既往的胃大部切除術已被淘汰，胃DLBCL的治療方法從根本上得到了改變。由於胃DLBCL比較少見，且含蒽環類化療與利妥昔單抗聯合治療結內DLBCL已取得了明顯療效，因此胃DLBCL的治療目前參照結內DLBCL的治療原則。局限期疾病的一線治療採用3~4周期標準的R-CHOP化學免疫治療，並序貫受累野放療，放療可通過最新照射技術減少腹腔內其他臟器的照射劑量來降低放療的毒副作用；局部晚期或播散型淋巴瘤推薦採用6~8周期R-CHOP治療。目前尚缺乏足夠的證據證實R-CHOP治療胃DLBCL優於CHOP方案，也無明確數據證實強度更大的方案如CHOP 14、proMACE-cytaBOM、MACOP-B與傳統的CHOP 21方案相比療效是否存在生存優勢。Avilés等對589例早期原發性胃DLBCL患者採取了各種不同的治療方式，結果發現，手術和（或）放療不能改善患者的生存，反而增加了相關併發症；而加用化療則顯示出明顯的優越性，大大提高了患者的無事件生存率和總體生存率。

HP在高度惡性胃淋巴瘤中的檢出率較MALT淋巴瘤低。與MALT淋巴瘤相似，最近的一些研究顯示，局限期DLBCL採用抗HP治療後可能獲得緩解。由此推斷，抗原驅動可能仍然存在於侵襲性胃淋巴瘤的亞型中，尤其同時合併MALT淋巴瘤成分的患者。目前，胃高度惡性MALT淋巴瘤等同於REAL分類中的DLBCL，可能由低度惡性MALT淋巴瘤轉化而來。因此，可以認為，對於目前或既往存在確切HP感染證據者，除化療外加用抗生素治療根除HP是有利的。然而單純抗HP治療並不作為局灶性胃DLBCL的標準治療，僅限於臨床研究。

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總結與展望

以往原發性胃淋巴瘤的主要治療手段是根治性部分或全胃手術切除，術後聯合化療和（或）放療。隨著保守治療療效的提高，患者的生存期延長，提高了對生活質量的要求，保留器官功能治療越來越受到重視。近年來的研究表明，單純化療或化療序貫放療可達到同樣的治療效果，手術切除對於原發胃淋巴瘤的治療意義已不大。原發性胃淋巴瘤的病理診斷標本通過胃鏡活組織檢查即可獲得，因此外科手術不被推薦用於未經選擇的胃淋巴瘤患者，但為降低一線化療相關的胃出血和穿孔風險，可考慮實施減瘤手術。

原發性胃淋巴瘤早期診治效果很好，綜合治療是目前的主要治療模式。雖然外科手術在胃淋巴瘤的診治中並不是最重要的手段，但是在診斷及併發症處理中仍具有意義。在精準醫學時代，分子靶向藥物有望進一步提高胃淋巴瘤的治療效果。

轉自：中華胃腸外科雜誌 公眾號

來源：中華胃腸外科雜誌, 2017,20(11) : 1227-1230

作者：夏奕 周志偉

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