AZD9291耐葯新出路—AZD9291聯合AZD6244現曙光
大部分肺癌患者的基因突變，都發生在EGFR這個基因上。這些肺癌患者使用第一代EGFR-TKI耐葯後，比較幸運的是有大約60%的患者出現T790M獲得性耐葯突變，可以使用第三代靶向藥物奧希替尼（AZD9291），但是奧希替尼也會耐葯，那怎麼辦呢？
癌細胞總是傾向於產生隨機的突變，來衝破靶向藥物的圍追堵截。其中，RAS-MARK信號通路激活是奧希替尼耐葯產生的常見機制。
動物實驗的希望之光
體外實驗研究結果表明：
單獨使用AZD9291 處理PC9細胞134天後，耐葯細胞開始出現（NRAS基因突變和擴增），而AZD9291聯合AZD6244在相同時間內沒有觀察到耐葯細胞的出現。
圖1 雙葯聯合在細胞系實驗中抑制腫瘤效果明顯
圖2 雙葯聯合在老鼠模型實驗中抑制腫瘤效果明顯
如圖1所示，單獨使用AZD9291，或者MEK抑製劑（AZD6244或GSK212），都不能抑制癌細胞凋亡，而將這兩種藥物組合起來，就可以達到比較好的抑制效果，見上圖紅色方框的部分。
不只是體外細胞系實驗，在老鼠模型中，這兩種藥物的聯合也起到較好的對腫瘤的抑制效果，如下圖2所示。
圖中的HCC827/AR和PC-9/AR都是對AZD9291耐葯的癌細胞系，從上圖可以看到，移植了腫瘤細胞株的老鼠在接受AZD9291與MEK抑製劑AZD6244聯合治療後，腫瘤明顯縮小，但這兩種藥單獨使用卻沒有明顯療效。
實際表現為攜帶EGFR L858R+T790M基因突變的腫瘤老鼠每天服用AZD9291三個月後疾病進展出現耐葯，接著使用AZD9291聯合AZD6244後，50%的老鼠產生應答，1~2個月後腫瘤明顯縮小；而用AZD6244單葯無效。
臨床試驗初登大堂
眾所周知，動物模型實驗的成功，離人體臨床應用有效是兩碼事，小鼠等動物模型對預測藥物在人類治療癌症中的作用，有效率和一致性非常低。人體臨床實驗是順理成章應該做的事情。
阿斯利康在2014年啟動了TATTON I期多方案組臨床試驗，分三個組：
AZD9291聯合MEDI4736（PD-L1單抗）；
AZD9291聯合Selumetinib（AZD6244，MEK抑製劑）；
AZD9291聯合Savolitinib（MET抑製劑）。
本文僅討論相關的第二組臨床的初步結果。
入組標準：T790M陽性，MET陰性，接受過EGFR靶向葯治療（1、2、3代葯，包括AZD9291）。
劑量方案：AZD9291，80mg每天一次；AZD6244，從25mg BID（一天二次）開始遞增到50~75mg BID，另外還有間歇式服藥方案，第1天和第四天75mg BID，75mg BID吃4天停3天。
副作用：腹瀉，噁心，乏力，食慾減退，嘔吐，皮疹和脫水等。
期待相關的試驗結果儘快公布。
病友的大膽試驗與探索
將「AZD9291聯合AZD6244」這一僅在細胞系和老鼠模型上驗證有效的方案，I期臨床試驗還未公布詳細結果之前，病友自行嘗試，無疑冒著較大的風險，面臨許多未知因素。
但正因為這些心中充滿大愛的病友，才有了一個個突破常規，走在醫學前沿的治療方案嘗試，給眾多無路可走的病友指引了生命的方向。雖然從科學的角度，小編不積極提倡，但心中感佩不已！
一位晚期NSCLC中國女性患者，胸膜轉移，EGFR 21L858R突變，多線治療，奧希替尼耐葯後採用AZD9291聯合AZD6244方案。
開始聯合時，因為前期AZD9291的用量已經到了每日240mg，不敢減量，對AZD6244酌情減量，由標準的每日75mg降低至每日50mg早晚兩次。一個多月後複查顯示肺部基本穩定，腫瘤標記物降低，癲癇癥狀緩解，聯合用藥有效。
一位晚期NSCLC中國女性患者，雙肺瀰漫性轉移，鎖骨淋巴轉移，並伴有心包積液， EGFR 19del突變，多線治療，奧希替尼耐葯後肺部病灶增大，心包積液新發且進展迅速，採用AZD9291聯合AZD6244方案。
AZD9291每日一次，80mg，AZD6244每日兩次，75mg*2。一個多月後複查顯示肺部基本穩定，心包積液大大減少，聯合用藥有效。
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本期癌度快報精彩看點
案例：病友治療過程分享
基本信息：男，71歲，2015年2月穿刺確診肺鱗癌。
討論：
1.腫瘤長期緩慢進展的原因討論；
2.下步治療方案探討；
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