新型CAR-T療法有望減少治療副作用

▎葯明康德/報道

日前，Autolus公司宣布簽署一項授權合作協議，從UCL Business（UCLB）獲得新型CD19嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法的全球授權，該療法具有新型靶向特性以用於治療B細胞惡性腫瘤，並且旨在減少細胞因子釋放綜合征（CRS）。

急性淋巴性白血病（ALL）是骨髓和血液中的一種癌症，患者體內會生成異常的白細胞（淋巴細胞），可以是T細胞或B細胞異常，以B細胞最常見。ALL是一種快速發展的血液B細胞惡性腫瘤，有相對較高的腫瘤負荷，若不及時治療，可能在幾個月內致命。ALL是美國和歐洲最常見的兒童癌症，也影響成年人。據美國國家癌症研究所（NCI）估計，僅在美國每年就有3400名20歲及以下的患者被診斷為ALL。

CD19是B細胞淋巴瘤和白血病特異性表達的蛋白質。CD19 CAR-T細胞已被證明可有效治療白血病和淋巴瘤，其療效取決於CAR-T細胞的植入和擴增。然而，CAR-T細胞的快速活化和擴增可導致CRS，這在某些情況下可能危及生命，特別是對於老年患者和腫瘤負荷較高且耐受性差的患者。此外，CAR-T細胞的過度活化可能導致細胞耗竭並限制其持續性。

UCLB帶來的AUTO1是一種在研療法。該療法使患者的T細胞經過基因修飾以表達新型CD19特異性CAR，並減少CRS有關的副作用。AUTO1被設計為具有快速結合動力學的CD19，允許CAR-T細胞有效識別癌細胞，並注射細胞毒性蛋白啟動細胞自我破壞過程、快速解離，然後再去結合下一個癌細胞。這個過程也被稱為「連環殺手」。與其他CD19 CARs相比，AUTO1具有相同的結合率和更快的解離率。AUTO1的這一特徵可能表明其結合特性比當下其他CD19 CAR更接近天然T細胞活性。避免長期駐留在靶細胞上以避免CAR-T細胞的過度活化，並減少毒性和CAR-T細胞衰竭。這使得AUTO1能在保持相似水平療效的同時，具有更高的安全性。

AUTO1目前正用於兩項1期臨床試驗，一項為兒童ALL，另一項為成人ALL。在倫敦大學學院（UCL）進行的1期臨床試驗CARPALL評估了AUTO1在兒童ALL患者中的效果，研究者觀察到的其療效水平與其它研究相似，但沒有觀察到3級或4級CRS，並且不需要施用免疫抑製藥物。這一研究數據已在2017年美國血液學會年會上公布。

▲ Autolus首席科學官Martin Pule博士（圖片來源：Autolus官方網站）

Autolus首席科學官兼UCL血液學高級講師Martin Pule博士評論道：「目前臨床中的CAR設計為高親和力結合劑，可長時間結合CD19靶標。這可能導致過度的T細胞活化和細胞因子釋放，以及T細胞的衰竭。我們開發的CD19 CAR，被設計成以快速的結合速率結合其靶標，然後迅速釋放，這更類似於自然發生的T細胞活性。最初的臨床數據支持了這一設想，即這種動力學特性可以降低毒性並增加CAR-T細胞植入。」

▲ Autolus首席執行官Christian Itin博士（圖片來源：Autolus 官方網站）

Autolus首席執行官Christian Itin博士補充說：「此次授權為Autolus提供了一個令人興奮的機會，可以進一步擴大我們的臨床階段T細胞項目。目前我們正在進行五個項目，適用於六種適應症。在AUTO1上，我們正與UCLB合作進行一項成人ALL患者試驗，並期望在未來將我們的編程T細胞療法新產品，用於治療B細胞惡性腫瘤患者，並改善CD19結合劑的安全性。」

我們期待著這一CAR-T療法的新思路能在未來得到有力的驗證，為廣大ALL患者帶來高效安全的新療法！

參考資料：

[1] Autolus announces license agreement with UCL Business PLC for clinical-stage product candidate in development for the treatment of B-cell malignancies

[2] Autolus官網

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