「小天使」使它永作「熊孩子」 -elife：不對稱分配的長鏈非編碼RNA cherub 協助幹細胞成為惡性癌細胞

為什麼癌細胞會進入無限制的自我複製分裂的狀態，成為生物體內的「脫韁之馬」？對這一問題的探索成為攻克癌症的一把重要鑰匙。一種長期以來的觀點是，癌細胞的遺傳物質（DNA）中積累了足夠多的突變和損傷，致使它們的細胞分裂活動發生紊亂，最終導致無限制的自我複製。

利用果蠅神經幹細胞（neuroblast）作為癌症研究的模型，是基於該類型的幹細胞在正常條件下進行不對稱分裂，產生果蠅大腦的神經元與膠質細胞，而在病理條件下，無限制地對稱分裂產生腫瘤。這與人類肺癌、骨髓性白血病以及神經膠質瘤的病理機制密切相關。研究果蠅神經幹細胞病理條件下腦瘤產生的機制，對探索癌細胞的「魔鬼增殖」有啟發意義。

有一個能誘導果蠅腦瘤的單基因突變，名為brat（本意是腦瘤，brain tumor的縮寫，一語雙關，brat則意為「淘氣的孩子」，「熊孩子」）。這個基因的缺失導致II型神經幹細胞不對稱分裂紊亂，產生的子細胞無法分化，進而轉回幹細胞的身份，從而繼續分裂，如此往複，造成腦瘤。

然而這背後的分子機制是什麼呢？2018年3月27日發表於elife的一項研究【1】，首次發現了尚未研究的一個非轉錄的長鏈RNA（long non-coding RNA，lnRNA）介導了brat誘發的子細胞身份迴轉，它的突變可以大幅度阻止brat突變造成的腦瘤，研究者因而將編碼它的基因取名為cherub（cherub是brat的反義詞，意為「小天使」）。這是首個被發現的在細胞不對稱分裂過程中，被不對稱的分配至子代細胞中的lnRNA。此項研究的通訊作者是果蠅神經幹細胞領域領軍科學家，奧地利科學院的Jürgen Knoblich。

研究人員首先分離提取了正常果蠅組織與brat突變的神經癌細胞，通過全基因組測序，發現神經癌細胞的遺傳物質沒有顯著的缺失，突變和染色體的變異，從而推測神經癌細胞的致癌機制更有可能出現在轉錄或者轉錄後水平。進而他們利用高通量的RNA測序技術比對了正常果蠅神經幹細胞與神經癌細胞的轉錄組，發現一個及其顯著高於正常水平的未知基因cherub。它不會翻譯為蛋白質，而是一長鏈的非編碼RNA。

為什麼它在神經癌細胞中有這麼高的表達量？為此，研究者製作了cherub的突變體果蠅，發現它的突變本身不會對神經幹細胞分裂造成有害影響，而在brat的神經癌突變中抑制cherub卻可以顯著抑制神經癌細胞的生成與增殖。

那麼cherub是在哪裡表達的呢？通過RNA FISH（熒光原位雜交技術）和活體實時成像，研究者發現在正常的神經幹細胞不對稱分裂時，cherub與其他命運決定因子被極性地分配至一個子代細胞中，這個子代細胞進而進入分化狀態。這一不對稱分配與RNA結合蛋白Staufen的牽引有關，Staufen本身的極性分配牽引了cherub的不對稱分配。

通過遺傳互作實驗和RNA與蛋白互作實驗，研究者提出cherub在這個子細胞中的聚集能夠進而牽引另一個RNA結合蛋白Syncrip，它有助於該子細胞成熟，避免其停留在幼年的幹細胞狀態。而在brat的腦瘤細胞中，cherub會高度積累這些高度積累的cherub會在細胞膜周圍聚集，而它們由於結合Syncrip從而「囚禁」Syncrip，使它們無法在細胞質中擴散進而無法發揮成熟子細胞的作用。因此，這些癌細胞始終「認為」自己是可以不斷增殖的「孩子」（見圖1）。這樣嚴重的腦瘤便發生了。

這項研究的突出意義在於【2】，一方面，它強調了阻止幹細胞的成熟能夠促進癌症的發生（cherub作為細胞膜附近富集的長鏈RNA囚禁RNA結合蛋白，即「成熟因子」Syncrip）；另一方面，它把非編碼長鏈RNA加入到幹細胞不對稱分裂過程中能夠極性分配的命運決定因子之中去。這將拓寬人們研究癌症發生機制的研究思路，提供新的研究視角。

果蠅神經幹細胞分裂中，長鏈非編碼RNA cherub，同Miranda，Staufen等幹細胞不對稱分裂的極性命運決定因子特異地分配至其中一個子細胞中，因而cherub牽引著幹細胞成熟因子Syncrip也進入該子細胞，促進其分化。一旦失去cherub，在brat突變的背景下，子細胞不再分配Syncrip，誘發它們無法成熟，促成它們保持分裂能力，成為癌細胞。

圖文 | 許軻

編輯 | qinyue

參考文獻：

【1】Landskron L, Steinmann V, Bonnay F, et al. The asymmetrically segregating lncRNA cherub is required for transforming stem cells into malignant cells[J]. eLife, 2018, 7: e31347.

【2】Malin J A, Desplan C. Stem Cell Tumors: Cherub versus brat[J]. eLife, 2018, 7: e36030.

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