腦膠質瘤診療關鍵技術創新與推廣應用介紹-江濤尤永平王偉民等

學術前沿

第11期

2017年度國家科學技術進步二等獎項目

腦膠質瘤診療關鍵技術創新與推廣應用介紹

作者：首都醫科大學附屬北京天壇醫院 北京市神經外科研究所張傳寶 江濤

本文轉載自《中華醫學信息導報》；編輯劉浩生；神外前沿轉載已獲授權

完成人

項目完成單位：首都醫科大學附屬北京天壇醫院、江蘇省人民醫院、廣州軍區廣州總醫院、天津醫科大學總醫院、北京市神經外科研究所、首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院；

主要完成人：江濤、尤永平、王偉民、康春生、張偉、邱曉光、李文斌、李桂林、李少武、游贛；

國外流行病學研究發現，神經系統腫瘤是0~40歲男性、0~20歲女性首位腫瘤死因，是20~40歲女性第4位腫瘤死因。其中，腦膠質瘤是顱內最常見的原發惡性腫瘤，具有手術致殘率高，癲癇發生率高；由於異質性強，術後化療敏感性不一，存活率低，是全球難治性腫瘤之一。

國外大型隨機對照臨床試驗顯示，即使經過手術、聯合放化療等積極治療手段，Ⅳ級膠質母細胞瘤3年生存率也僅有16.0%。

針對上述問題，由江濤教授領導的項目組，從闡明腦膠質瘤惡性生物學行為的關鍵科學問題入手，以中國人群多維組學資料庫為基礎，制定出國人腦膠質瘤分子分型新標準，建立了腦膠質瘤個體化分子診療與精準化手術技術體系，並在全國乃至世界範圍內推廣應用。

研究成果

1、建立了中國人群腦膠質瘤新的分子病理分型標準，發現PTPRZ1-MET融合基因、miRNA-21等在腦膠質瘤複發中發揮重要作用，並可作為治療的新靶點，為個體化診療提供重要指導，顯著改善腦膠質瘤患者的生存率及生存期。

建立了中國人群腦膠質瘤新的分子病理分型標準

項目組基於腦膠質瘤基因表達譜，構建了可判斷腫瘤惡性程度的G分型標準，可指導替莫唑胺治療的Oligo分型、IDH分型及miR-181d分型標準，可指導靶向治療的EM/PM分型、pMAPK/pAKT分型標準。相關成果被神經腫瘤學權威期刊Neuro Oncol選作封面論文，獲國家發明專利；相關研究成果納入Cochrane國際循證醫學資料庫和《中國腦膠質瘤分子診療指南》、《中國中樞神經系統膠質瘤診斷和治療指南》和美國《進展性膠質母細胞瘤靶向治療指南》。

上述分子病理分型，為開展腦膠質瘤個體化診療提供了重要指導。通過該分子病理指導的個體化治療方案的實施，腦膠質瘤母細胞瘤患者3年生存率提高至22%。受國家衛生計生委委託，項目組主持制定《腦膠質瘤分子診療服務》衛生標準；主持制定了《中國腦膠質瘤分子診療指南》，成為全國各級醫療機構腦膠質瘤的診療依據；在Cancer Letters期刊主持起草了腦膠質瘤的臨床指南——CGCG（Clinical P racticeGuidelines for the Managementof Adult Diffuse Gliomas），提升了我國腦膠質瘤研究的國際影響力。

發現腦膠質瘤全新治療靶點並開發出靶向治療方案

項目組基於基因測序或晶元檢測技術，結合體外、體內功能實驗，發現PTPRZ1-MET融合基因、miR-21在腦膠質瘤複發過程中發揮關鍵作用，可作為靶向治療的新靶點。針對融合基因研發的候選靶向藥物PLB-1001已進入Ⅰ期臨床試驗。相關研究成果獲美國冷泉港出版社「Noteworthy」及F1000重點推薦。

2 、研發出漢語語言區術中定位方法，發現尾狀核頭部是漢英雙語轉換控制中樞，提出語言區腦膠質瘤擇機分期切除方案，由此建立了多模態腦語言功能區手術技術體系，解決了國際上沒有漢語人群精準手術方案的難題，使術後長期功能障礙率降至3.8%

建立腦膠質瘤患者語言功能區精準定位與手術技術體系

項目組依照漢語語言特點，研發了漢語語言功能定位評價方法，實現了患者高級語言中樞的完整保護。通過該定位於保護技術的應用，在國際上首次發現並證實漢-英雙語轉換功能區位於尾狀核頭部，為雙語患者構語障礙相關疾病的機制研究提供了客觀依據。在手術技術方面，項目組在國際上首次提出「Ⅰ期安全切除-術後語言功能重塑-Ⅱ期完全切除」的分期手術切除策略，實施後既完全切除腫瘤，又完整保留語言功能。相關研究成果獲國家發明專利3項。

提出腦膠質瘤患者高級認知功能保護方案

項目組首次採用喚醒狀態下神經電刺激監測技術聯合認知任務模式，在腦膠質瘤患者中確定了頂下小葉是國人數字計算功能的重要中樞，並證實頂上小葉在空間注意功能中發揮關鍵作用。據此建立了腦膠質瘤患者的高級神經認知功能保護方案，提升了患者的術後生活質量。項目組聯合以上技術，創建了適合國人的腦膠質瘤精準手術技術體系，實施功能區腦膠質瘤手術448例，腫瘤全切除率達到67%，術後長期功能障礙率降至3.8%，均優於國外同類報道。主持制定《成人幕上低級別膠質瘤的手術治療指南》和《喚醒狀態下切除腦功能區膠質瘤手術技術指南》，解決了國際上沒有漢語人群精準手術方案的難題。

3 、發現腦膠質瘤繼發性癲癇的臨床預警分子，在國際上首次繪製出瘤性癲癇發作的全腦風險圖譜，據此建立了瘤性癲癇控制策略，顯著降低了術後癲癇發生率

發現瘤性癲癇的臨床預警分子

項目組通過應用基因組學、轉錄組學與組織晶元技術，將癲癇發生與腫瘤分子遺傳學改變進行關聯分析，發現：（1）腫瘤RINT1高表達及IDH突變是瘤性癲癇發生的易感因素；（2）無19q缺失患者易發生全身性癲癇大發作（81.6% 對比41.4%）；（3）Ki-67及miR-196b表達水平可預測術後癲癇控制效果。以上系列性臨床預警分子的發現為揭示瘤性癲癇發生機制提供分子基礎，並為抗癲癇藥物研發提供新思路。

繪製瘤性癲癇發作的全腦風險圖譜

項目組對低級別腦膠質瘤的臨床及影像學資料進行前瞻性研究，將腫瘤佔位與癲癇發生的空間對應關係從腦區水平精確至體素水平，進而繪製出瘤性癲癇全腦風險圖譜。應用該圖譜指導腦膠質瘤手術155例，針對圖譜提示的癲癇高風險部位實施局部邊緣擴大切除和（或）軟膜下電灼術，使運動區低級別腦膠質瘤術後癲癇發生率由26.7%降至16.1%，而腫瘤全切除可最終提高術後瘤性癲癇的控制效果，該成果入選美國神經外科學會及神經外科醫師協會聯合頒布的《低級別腦膠質瘤手術治療指南》。

研究項目的第三方評價

論文被他引和評述情況

該項目共發表論文244篇，其中SCI收錄176篇，總IF721，IF>5論文60篇，期刊封面論文5篇，受邀國際述評7篇，總他引3596 次，單篇引用>50次21篇，單篇最高他引228 次，平均他引20.4 次。

在腦膠質瘤分子病理分型方面，多項分型標準發表於美國神經腫瘤學會（SNO）官方期刊Neuro Oncol，受到美國M.D.Anderson癌症中心病理科主任Ken Aldape教授的高度評價。其中有關miR-181d分型的成果獲Brain Res期刊論文最高引用獎，被Neuro Oncol選作封面論文。

國際神經腫瘤著名學者Weller教授及Westphal教授先後在Nat Rev Neurol（IF15.4）評價：「這是腦膠質瘤中MGMT 的全新調控機制。」相關研究成果入選《中國腦膠質瘤分子診療指南》、Cochrane國際循證醫學資料庫、美國《進展性膠質母細胞瘤靶向治療指南》。

在腦膠質瘤複發機制研究方面，相關成果發表於Genome Res、Nuclei Acids Res、Cancer Res等， 獲得了可有效阻斷腦膠質瘤複發的PLB-1001、AC1MMYR2等，獲F1000 Prime重點推薦：「作者通過計算機模擬了miR-21的前體結構，確定了能夠抑制腫瘤的生長、侵襲和轉移的重要先導化合物。」

在腦膠質瘤精準手術技術方面，歐洲研究委員會副主席Gallés教授Nat Rev Neurosci（IF 31.38）撰文評價，認為項目組漢-英雙語轉化功能區的發現「為雙語轉換障礙患者的神經調控機制提供了直接證據」。美國功能神經放射協會主席Pillai教授在Am J Neuroradiol 高度評價項目組的分期切除手術策略，認為：「採取分期手術切除策略，使累及語言功能區的低級別腦膠質瘤達到全切除且無永久性語言障礙。」義大利帕多瓦大學醫院Puppa教授在神經外科權威期刊J Neurosurg 撰文認為項目組數字計算中樞相關成果，是「國際上首次通過術中功能定位的方式確定該腦區在數字處理及計算過程中的重要作用」。

在腦膠質瘤繼發性癲癇臨床預警與手術控制策略方面，相關成果發表於Neuro Oncol 雜誌，入選由美國神經外科學會及神經外科醫師協會聯合頒布的《低級別腦膠質瘤手術治療指南》，國際癲癇領域著名專家Huberfeld教授先後兩次在Brain （IF 10.23）及Nat Rev Neurol （IF 14.63）撰文評價：「該系列研究在癲癇發作與分子標記物之間建立了極其重要的聯繫。」

指南制定與入選情況

《腦膠質瘤分子診療服務》入選國家衛生計生委衛生標準制定項目計劃。牽頭制定《中國腦膠質瘤分子診療指南》《幕上低級別膠質瘤手術治療指南》《喚醒狀態下切除腦功能區膠質瘤手術技術指南》，成為全國各級醫療機構腦膠質瘤的診療依據。在Cancer Letters期刊主持起草了中國腦膠質瘤的臨床指南—— CGCG Clinical Practice Guidelines forthe Management of Adult DiffuseGliomas。研究成果納入《中國中樞神經系統膠質瘤診斷和治療指南》、Cochrane國際循證醫學資料庫、美國《進展性膠質母細胞瘤靶向治療指南》，美國《低級別腦膠質瘤手術治療指南》等指南或專家共識，提升了我國腦膠質瘤研究的國際影響力。

研究項目的推廣應用和社會效益

推廣應用

1、撰寫專著：主編6部中英文專著《腦膠質瘤》《腦腫瘤的化學治療》《腦膠質瘤治療技術與進展》《Gene Therapy-developments and future perspectives》《Gene Therapy Application》《Targets in Gene Therapy》。中文專著共發行9000冊。

2 、學術交流：（1）項目成員受邀參加國際神經腫瘤會議專題報告12次，與美國M.D. Anderson癌症中心、瑞典Lund 大學等多國研究人員互訪，交流研究成果，並應用研究成果展開合作。（2）主辦「金陵神經腫瘤國際論壇」四屆，舉辦全國繼續教育學習班16次，培訓全國各地學員2500 餘人。

3 技術推廣：《分子病理指導下的腦膠質瘤個體化診療》入選北京市衛生科技成果和適宜技術推廣項目。

4、 成果應用：腦膠質瘤關鍵診療技術在全國29 家三甲醫院、10 家二級醫院推廣應用，全國已開展臨床分子病理檢測1萬餘例次，顯著提高我國腦膠質瘤診治水平。

社會效益

該項目建立了中國第一個腦膠質瘤綜合治療中心，牽頭成立中國腦膠質瘤協作組（CGCG），並依照國際標準建立了中國神經腫瘤領域首個多中心標準化生物樣本信息庫和基因組學資料庫（CGGA），形成集科研、教學、臨床於一體的平台網路體系，旨在全國範圍內建立推廣腦膠質瘤規範化診療模式。

項目組創建了腦膠質瘤分子分型新標準和靶向治療方案，並深入研究腦膠質瘤複發機制，首次發現驅動腫瘤複發的PTPRZ1-MET 融合基因，研發特異性靶向藥物，對於腦膠質瘤的個體化診療和阻斷腦膠質瘤的複發具有重要意義。

在腦膠質瘤手術技術方面，建立了大腦功能區膠質瘤精準手術技術體系，並建立了腦膠質瘤繼發性癲癇的全腦風險預警模型，精確指導手術干預，為腦膠質瘤的手術治療和術後併發症防治提供了新技術和新策略。制定中英文指南4 部，納入國家衛計委衛生標準制定項目計劃及北京市衛計委衛生科技成果和適宜技術推廣項目，使我國腦膠質瘤診治更加標準化、合理化，改善了患者的生存質量，提高了我國腦膠質瘤的綜合診治水平。

該項目舉辦國際學術會議16次，全國繼續教育學習班24 次，培訓全國各地學員2500餘人次，培養碩、博士生120人。獲教育部等省部級科學技術進步一等獎3 項。相關研究成果在39 家國內醫院、9個國際研究機構推廣應用。促進了我國腦膠質瘤學科建設和人才隊伍培養，有力推動了我國腦膠質瘤基礎研究及診療事業的發展，提升了我國在該領域的國際學術地位。

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