我國科學家成功找到了抑制胰島素活性的關鍵蛋白

基礎醫學北京研究所（Beijing Institute of Basic Medical Sciences）和抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室的Guang Yang團隊和國家生物醫學分析中心、中國人民武裝警察部隊總醫院的同事們在《Nature Microbiology》發文，揭示S. aureus的LtaS胞外結構（eLtaS）能結合胰島素，誘導胰島素抵抗。

在發達地區，肥胖和II型糖尿病問題已經上升到流行病程度，胰島素抵抗（insulin resistance）是促使這種疾病升級的主要因素。

胰腺胰島β細胞分泌的胰島素是一種肽類激素，胰島素通過與胰島素受體（insulin receptor，IR）結合，誘導碳水化合物和蛋白質轉化為脂質。胰島素抵抗是機體對胰島素正常或升高水平調節功能減弱。經典地說，這是指，胰島素介導的體內葡萄糖處理敏感性降低。此外，還會導致異位脂質積累、未摺疊蛋白反應和炎症。目前，研究仍未發現直接抑制胰島素活性的關鍵蛋白質。

金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，S. aureus）是一種主要的人類致病菌，有研究發現，一些S. aureus亞型在肥胖和糖尿病患者中的發現頻率高於健康人群。而且，S. aureus定植還會使糖尿病患者罹患輕度到中度的糖尿病足，以及威脅生命的血液S. aureus感染。

S. aureus暴露可能會破壞免疫系統，隨後導致糖尿病抵抗，但是這之間的精確機制還未闡明。S. aureus感染和胰島素抵抗之間是什麼關係？為什麼S. aureus感染會導致胰島素抵抗？

基礎醫學北京研究所（Beijing Institute of Basic Medical Sciences）和抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室的Guang Yang團隊和國家生物醫學分析中心、中國人民武裝警察部隊總醫院的同事們在《Nature Microbiology》發文，揭示S. aureus的LtaS胞外結構（eLtaS）能結合胰島素，誘導胰島素抵抗。

為了探索S. aureus感染與胰島素抵抗的聯繫，研究人員先構建細菌感染小鼠模型，葡萄糖耐量試驗（GTTs）證明小鼠葡萄糖耐受性受損。再通過篩選實驗鑒定S. aureus分泌蛋白中是否存在能與胰島素髮生了直接相互作用的。

研究人員純化了7種功能性胞外S. aureus蛋白，分別是胞外纖維蛋白原結合蛋白（extracellular fibrinogen-binding protein，Efb）、毒性休克綜合征毒素1（toxic shock syndrome toxin 1，TSST-1）、α-溶血素（α-haemolysin，Hla）、β- 溶血素（β-haemolsyin，Hlb）、γ-溶血素（γ-haemolysin，HlgA/HlgB）、LtaS胞外結構域（extracellular domain of LtaS，eLtaS）和截短凝聚因子A（truncated clumping factor A，tClfA）。ELISA檢測揭示，只有eLtaS能與胰島素結合。

LtaS是一個嵌膜蛋白酶，其跨膜螺旋連接著酶的胞外結構域eLtaS的羥基端，作用是合成脂磷壁酸。由於胰島素介導的自身功能需要與胰島素受體（IR）結合，於是，研究人員嘗試通過ELISAs來確定eLtaS是否影響胰島素和其受體結合，結果顯示，eLtaS抑制了受體結合，阻斷了胰島素的活性。

接下來，他們利用噬菌體技術篩選出一種人類單克隆eLtaS抗體（YG2），該抗體顯著地抑制了eLtaS與胰島素的相互作用。更進一步，野生小鼠GTT測試結果顯示，YG2也能高效地阻斷eLtaS的抑制作用，反之，單獨服用YG2對小鼠血糖水平無影響。類似地，YG2恢復了eLtaS轉基因小鼠的葡萄糖耐量受損。（為了插入eLtaS基因，研究人員採用了賽業生物提供的pRP.Des2d載體）。

為了證實這項發現，研究人員又對S. aureus感染小鼠使用YG2，結果顯示與使用IgG的對照組小鼠相比，YG2成功恢復了S. aureus感染模型的葡萄糖耐量。

這篇文章不僅確認了S. aureus感染是胰島素抵抗的風險因素，找到了阻止糖尿病發展的新突破口，而且還找到了一種對抗胰島素耐受的潛力方法。

原文標題：

The extracellular domain of Staphylococcus aureus LtaS binds insulin and induces insulin resistance during infection

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