精準指導下乳腺癌精確化療管理

王濤，江澤飛

解放軍軍事科學院

軍事醫學研究院附屬

解放軍第三〇七醫院

2015年，美國宣布生命科學領域的新項目——精準醫療計劃，隨後中國政府也啟動了精準醫療計劃。應該說精準醫學是基於經驗醫學模式、循證醫學模式發展而來的個體化醫學模式。腫瘤是多基因疾病，是精準醫學研究的最佳對象。腫瘤的精準醫療，包括精準的早期診斷、分子分型、療效預測與監控、轉移複發監控以及預後判定等多個層次。乳腺癌的分子分型指導下的分類治療，是精準醫學的代表。

原文參見：中華醫學雜誌. 2018;98(16):1204-1206.

一、乳腺癌的分子分型與多基因檢測體現精準醫療模式

乳腺癌的分子分型是現階段乳腺癌制定治療方案的基礎。根據基因表達譜的特徵，將乳腺癌分為不同亞型。為了臨床工作方便實用，根據免疫組化雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體2（HER2）表達和增殖細胞核抗原（Ki-67）表達，將乳腺癌分為4個亞型【1】，包括管腔A型、管腔B型、HER2陽性型和三陰性乳腺癌（TNBC）。按照不同亞型，制定相對精準的治療策略。管腔A型患者，術後以內分泌治療為主，部分高風險患者考慮術後化療。管腔B型患者多數需要術後化療，並進行術後內分泌治療。HER2陽性患者，抗HER2的靶向治療是根本，同時聯合化療的治療模式是標準。TNBC術後治療目前仍是以化療為主，新的藥物研究正在進行中。隨著對TNBC的分子特徵認識的逐漸深入，對TNBC的認識已經將其歸為一類疾病，從分子水平按照基因表達譜將TNBC分為6個亞型【2】：基底細胞樣1和2型、免疫調節型、間質型、間質幹細胞型和雄激素依賴型，不同亞型具有不同的治療敏感性和預後。針對不同亞型進行有針對性的治療，如免疫治療、抗雄激素治療、針對DNA損傷修復的治療、小分子激酶抑製劑治療等，這些都是精準治療的研究熱點。

管腔A型乳腺癌，是乳腺癌預後較好的分子亞型。多數患者術後只需內分泌治療即可。但是對於腫塊>0.5cm、腋窩淋巴結陰性患者，究竟是否需要化療，為了避免過度治療或治療不足，美國國家綜合癌症網路（NCCN）指南推薦進行21基因檢測，根據風險評分制定化療策略。這是多基因檢測在乳腺癌應用的典範，儘管目前尚缺乏中國國內人群的驗證數據，但是無論如何，這是精準醫療模式在乳腺癌診療中的成功之作。21基因檢測是第一代多基因檢測，首先在NSABP-B14臨床研究人群中獲得驗證【3】，即不同的風險評分患者預後不同，風險評分≥31分，無遠處複發時間最短，風險評分

乳腺癌的分子分型體現了精準診斷、精準指導治療。多基因檢測幫助乳癌患者避免過度治療或治療不足。儘管目前多個多基因檢測技術都缺乏中國患者的隨訪數據，且國內的多基因檢測也存在魚龍混雜現象，但是技術本身是體現了精準醫療的模式，我們需要做的是糾偏，糾正國內現有檢測混亂現象，開展正規的大規模前瞻研究，讓國內患者儘早享受到多基因檢測技術帶來的獲益。

二、基因檢測指導化療藥物選擇、幫助治療精準化

腫瘤精準治療更多體現在分子分型指導下的個體化治療，更多表現在分子靶向藥物的使用。對於化療這樣不分敵我的治療手段，難以和精準治療相聯繫。但是儘管艱難，相關的探索研究也在進行中，通過基因檢測指導化療藥物的選擇，也取得了一些成績。

BRCA基因就是一個全能的明星基因。BRCA基因出名，是因為該基因突變攜帶者，患乳腺癌概率高達80%，患卵巢癌的概率為50%。我們可以對這些患者採取預防性干預措施。BRCA基因，還可以幫助我們選擇化療藥物。TNT研究就是一個成功的典範，針對晚期乳腺癌患者，隨機分組為單葯多西他賽和卡鉑治療組，結果沒有BRCA基因突變患者，兩組療效相當，有效率均為30%左右，但是有BRCA基因突變患者，卡鉑療效是多西他賽的2倍，有效率達到68%，且無進展生存（PFS）明顯延長。有利說明BRCA基因檢測，可以指導化療藥物的選擇，可以使得化療做的更為精準。BRCA基因突變檢測，也幫助PARP抑製劑成功用於乳腺癌治療。曾經的風雲藥物PARP抑製劑依尼帕利，曾經在TNBC的II期研究中獲得驕人成績，數據成功發表於《新英格蘭醫學雜誌》上，但是在III期研究中慘敗，重要的失敗原因就是未對患者進行精準篩選。2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議上報告的PARP抑製劑奧拉帕利，通過OlympiAD研究【7】獲得了成功，研究入組的都是HER2陰性，但是有BRCA基因突變的晚期乳腺癌患者，單葯的PARP抑製劑奧拉帕利療效優於研究者選擇的化療，PFS時間也從化療的4.2個月延長到7.0個月。從而成功獲批，改變臨床實踐。

現階段，成功的精準化療指導主要是通過BRCA基因突變的檢測。化療要改變以往不分敵我的狀態，優化化療藥物的使用，精準檢測指導精準治療是出路。

三、液體活檢與精準治療

新型技術在精準腫瘤學中也扮演著越來越重要的角色。1974年，Sorrells【8】首次提出「液體活檢」的概念。近年來腫瘤液體活檢成為腫瘤研究領域的熱點，目前已被用於腫瘤的早期篩查，轉移複發風險的預測、預後判斷、療效與耐葯的動態監控等領域。液體活栓的對象包括所有體液，但血液的液體活檢進展迅速。主要包括循環腫瘤細胞（CTC）、循環遊離DNA（ctDNA）和外泌體的檢測等三大領域。

CELLSEARCH檢測平台檢測乳腺癌CTC數目預測晚期乳癌預後，業已通過美國食品藥品監督管理局（FDA）和中國國家食品藥品監督管理總局（CFDA）認證。入組300例的中國轉移性乳腺癌患者臨床研究數據【9】，得到一致結論，即晚期乳腺癌患者，7.5ml外周血中CTC數目

液體活檢技術是臨床診治的發展方向，它能夠幫助醫生在早診斷早治療方面實現突破，同時能夠指導臨床方案的制定，實現真正的個體化精準醫療。

四、精確化療的安全管理

儘管已經步入精準治療時代，但標準化治療仍是一切醫療行為的基礎。精準制定規範的化療方案，標準化的不良反應處理，對於治療效果和患者安全非常重要。傳統的化療不良反應，如骨髓抑制、消化道反應、蒽環類藥物心臟毒性等，雖然我們耳熟能詳，但是如何規範化、標準化處理不良反應，仍需要加強。中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南工作委員會，專門制定了腫瘤放化療相關中性粒細胞減少症規範化管理指南【11】，內容涉及中性粒細胞減少症的評估、預防、治療及粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的使用等多方面。首先應該對所擬採用化療方案引起的中性粒細胞減少的風險進行評估，對於高風險（粒細胞缺乏性發熱發生率≥20%）的化療方案，應予以一級預防，預防性予以G-CSF的支持治療，推薦長效聚乙二醇G-CSF支持治療。具體的管理措施應遵照指南進行。對於蒽環類藥物所致心臟毒性，CSCO和中華醫學會血液學分會也於2013年發布防治指南【12】，內容包括蒽環類藥物所致心臟毒性的發生機制、臨床表現、診斷及預防處理。蒽環類藥物是乳腺癌治療的基石藥物，控制蒽環類藥物累積劑量，預防性予以右雷左生等保護性藥物，均可以降低蒽環類藥物心臟毒性的發生、加強不良反應的認知、及時規範標準處理不良反應、達到精準安全呵護乳腺癌患者。乳腺癌由於時空異質性的存在，精準治療模式下的個體化治療是發展方向。乳腺癌精準治療，我們正在路上。

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