2018AACR年會重磅：哈佛教授劉小樂成首位主會議華人女演講者

本文轉載自「尋百會生物」。

劉小樂教授在演講中，闡述了基於大數據挖掘在腫瘤免疫機制和免疫治療應用中的關鍵作用。劉小樂教授曾於美國斯坦福大學獲得博士學位，後成為哈佛大學和Dana-Farber癌症研究所終身正教授，是世界腫瘤功能基因組學和生物信息學領域的領軍科學家。

美國癌症研究協會(AACR)2018年度會議，於當地時間4月14-18日在美國芝加哥市舉行。成立於1907年的AACR是當今世界腫瘤研究領域最權威的機構，AACR的年會也是腫瘤研究與治療領域最重要的全球性會議，今年更是吸引了超過2萬名來自世界各地的參會者。AACR的主會議演講(Plenary Session)作為AACR年會的核心部分，在腫瘤研究最熱門的領域，僅邀請少數頂尖科學家做主題報告，此前一直難見華人學者的身影。在本屆AACR年會，來自美國哈佛大學及Dana-Farber癌症研究所的劉小樂教授(Dr. Shirley Liu)成為AACR歷史上首位在主會議上發表演講的華人女性科學家。此前曾在2016年發表大會上演講的華人是CRISPR基因編輯技術的主要發明人，麻省理工學院的張鋒教授。

近幾年來，腫瘤免疫治療技術和藥物(Immuno-Oncology, IO)有了突破性進展，而與此同時，對於腫瘤免疫機制理解的不足，也導致了一些免疫治療藥物臨床試驗的失敗。對此，腫瘤免疫基因組學(immunogenomics)上的大數據挖掘作為解決該問題的突破口，現已成為腫瘤免疫領域的重要熱點。身為國際腫瘤免疫基因組學和生物信息學領域的領軍人物，哈佛大學華人教授劉小樂受到AACR大會邀請，演講主題為「Mining and integrating large-scale tumor molecular profiles to inform cancer immunology and immunotherapy」。劉小樂教授將大規模公共轉錄組學數據挖掘，應用於癌症免疫研究與癌症免疫治療的新發現。為深入理解大數據挖掘和腫瘤免疫基因組學(immunogenomics)在免疫治療研發中的關鍵作用，筆者對演講內容作了如下總結。

劉小樂教授的演講中，以轉錄組RNA-seq大數據為基礎，介紹了她的團隊開發的三項重要演算法研究成果，分別是TIMER、TRUST和TIDE，從三個維度理解腫瘤免疫基因組學(immunogenomics)在腫瘤免疫治療中的應用。

一．TIMER演算法精準確定腫瘤組織內免疫細胞浸潤度

TIMER演算法是指「Tumor Immune Estimation Resource」，能夠從RNA-seq表達譜數據中，檢測和量化腫瘤組織中免疫細胞浸潤的情況，由此來確定腫瘤細胞-免疫細胞之間的關係。劉教授團隊分析了TCGA 資料庫中上萬個個表達譜數據，利用TIMER演算法來精準量化免疫細胞浸潤的丰度,發現和病人臨床信息的相關性。還發現TIM3基因在一些腎癌腫瘤中，同時在腫瘤和T細胞都有高表達的情況，因此建議在TIM3抗體用藥時，針對這一現象在臨床病人的選擇上有所考慮。

二．TRUST演算法精準鑒定腫瘤組織中的免疫組庫

腫瘤中浸潤的T細胞和B細胞，在腫瘤免疫反應中有重要作用，但是以前從腫瘤里描繪免疫組庫是又貴又費樣品的實驗技術。劉教授團隊開發了TRUST演算法(TCR Receptor Utilities for Solid Tissue)，可以從腫瘤RNA-seq數據中直接計算出免疫組庫信息。首先，對30種癌症的上萬個表達譜數據進行挖掘後，鑒定得到了超過兩百萬種腫瘤浸潤T細胞受體(TCR)的序列。然後，在對於B細胞受體(BCR)的研究中，團隊發現了三千多萬個抗體序列，揭示了腫瘤抗體進化的強選擇性，並且確定了IgG1/3在B細胞介導的腫瘤免疫中有至關重要的作用。TRUST演算法使我們能夠高通量地精準鑒定出腫瘤組織中T細胞受體和B細胞受體抗體的多樣性，預示著大數據挖掘能用於鑒定腫瘤抗原特異性T細胞受體和抗體，並以此為基礎找到新的免疫治療生物標記和藥物。

三．TIDE演算法有效地預測病人對免疫檢查點抑製劑療效

作為腫瘤免疫治療的明星藥物，免疫檢查點抑製劑最主要的缺陷是僅僅對少數病人有效。因此找到準確的生物標誌物(biomarker)，對判別藥物的對病人的有效性和優化藥物的臨床試驗都是至關重要的。劉小樂教授介紹了她的團隊開發的TIDE演算法（Tumor Immune Dysfunction and Exclusion），通過對上百組不同腫瘤表達譜的綜合分析，找到生物標誌物來預測免疫檢查點抑製劑的療效。TIDE演算法的精髓是在免疫熱腫瘤里判斷T細胞是否衰竭，而在免疫冷腫瘤里判斷是否有三種抑制T細胞浸潤的細胞，因為這兩類病人不太容易獲益於免疫檢查點抑製劑單葯治療。在最近發布的免疫檢查點抑製劑臨床試驗中，TIDE預測效果要顯著優於現有的生物標誌物，而且可以預測病人生存期。

劉教授在演講中闡述通過這三個演算法在腫瘤表達譜數據的有效挖掘，能夠精準地獲得大量腫瘤微環境和腫瘤免疫的關鍵信息，從而指導免疫治療。同時，劉教授還介紹了最近由美國衛生部（NIH）發起的加速癌症免疫治療研究的「癌症登月計劃（Cancer Moonshot）」項目。本項目由腫瘤免疫和大數據領域的頂尖科學家組成，並與11家業界領先的生物製藥企業強強聯手。劉小樂教授團隊將在未來5年中，負責該項目的腫瘤免疫治療藥物的臨床試驗數據整合分析與大數據挖掘工作，目標是找到對癌症病人進行免疫治療的最佳方案。

最後，劉教授展望未來，認為靶向藥物、免疫藥物和表觀遺傳藥物作用在不同機理，將它們合理組合，很有潛力提高癌症治療效果。隨著高通量測序成本不斷降低，腫瘤測序、CRISPR篩選和大數據挖掘的有效應用，將會針對每個病人的腫瘤找到個體化的最佳藥物組合，真正做到癌症精準治療而攻克癌症。

值得一提的是，劉小樂教授與哈佛大學科學家團隊共同創立的上海尋百會生物科技有限公司，已將大數據挖掘和腫瘤藥物開發的平台技術轉化落地上海張江高科技園區。尋百會生物科技在藥物腫瘤靶標篩選、生物大數據挖掘和腫瘤免疫藥物開發上具有著國際領先的技術優勢。尋百會正致力於加速推動中國腫瘤免疫治療藥物的開發，並將成長為中國下一代腫瘤創新葯的代表企業，其未來發展值得我們期待。

劉小樂教授在AACR大會演講中提及的文章列表：

1.Li T, Fan J, Wang B, Traugh N, Chen Q, Liu S, Li B*, Liu XS*. TIMER: A web server for comprehensive analysis of tumor-infiltrating immune cells. Cancer Res 2017; 77(21):e108-110.

2.Li B#, Li T#, Pignon JC, Wang B, Wang J, Shukla SA, Dou R, Chen Q, Hodi FS, Choueiri TK, Wu C, Hacohen N, Signoretti S, Liu JS*, Liu XS*. Landscape of tumor-infiltrating T cell repertoire of human cancers. Nat Genet 2016; 48(7):725-32.

3.Li B, Severson E, Pignon JC, Zhao H, Li T, Novak J, Jiang P, Shen H, Aster JC, Rodig S, Signoretti S, Liu JS*, Liu XS*. Comprehensive analyses of tumor immunity: implications for cancer immunotherapy. Genome Biol 2016; 17:174.

4.Li B, Li T, Wang B, Dou R, Zhang J, Liu JS, Liu XS*. Ultrasensitive detection of TCR hypervariable-region sequences in solid-tissue RNA-seq data. Nat Genet 2017; 49(4):482-3.

5.Pan D#, Kobayashi A#, Jiang P#, Ferrari de Andrade L, Tay RE, Luoma A, Tsoucas D, Qiu X, Lim K, Rao P, Long HW, Yuan GC, Doench J, Brown M, Liu XS*, Wucherpfennig KW*. A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell-mediated killing. Science 2018; Jan 4

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