「杏林春暖」安羅替尼：以愛之名，為生命續航

編者按

近年來，隨著傳統化療的發展，靶向治療和免疫治療陸續進入一線、二線治療，晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的療效獲得了很大改善。然而，對於一線、二線治療失敗的中國患者，現有的三線治療手段較為缺乏且選擇混亂，患者往往處於無葯可用的困境。在這種情況下，中國製藥企業正大天晴葯業自主研發的新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑製劑安羅替尼終於獲得了成功，為廣大的中國晚期NSCLC患者三線治療提供了一種有效的全新治療手段。

人其實只是一個脆弱的生物個體，雖說生老病死不過是一個再自然不過的過程，但是當一個人患上惡性腫瘤時，不由地想到記載人生倒計時的沙漏或許會於不久的某天戛然而停止，就不會如此坦然了。作為腫瘤科大夫，窮盡自己多年積累的專業技術和臨床經驗，給予患者以最好的治療方法和最大的精神支持，最大可能地去延長癌症患者的生命，是每位醫者的初衷和本職所在。

眾所周知，肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，非小細胞肺癌（NSCLC）由於存在細胞的異質性、耐藥性及個體差異等因素，制約了NSCLC各種藥物治療效果的提高。尤其很多晚期NSCLC在一、二線標準治療失敗後尚缺乏公認、有效的治療方案，對於很多反覆化療後進展、進而絕望的晚期肺癌患者，臨床試驗也許是他們唯一的希望，而且將會成為未來癌症治療的一個趨勢。

目前，我國自主研發的新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑製劑安羅替尼為廣大的中晚期NSCLC患者三線治療提供了一種有效的全新治療手段。ALTER-0303 試驗證實安羅替尼在 NSCLC 的三線治療中能夠同時帶來無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的雙重獲益，並且通過擴大的樣本量進一步驗證了安羅替尼的安全性。

龐女士就是一位不幸的肺癌患者，但也是眾多肺癌患者中相對幸運的一位。2012年09月，龐女士來到門診找到了我，也許是因為極度擔心自己的身體而惶惶不可終日，龐女士情緒異常低落，精神狀態也不好，不願意配合我問診。根據龐女士的愛人敘述，就在幾天前的一個上午，龐女士突然感到上腹部疼痛，便前往市醫院檢查，CT提示「考慮左肺下葉周圍性肺癌並雙肺、胸膜下多發轉移」。龐女士萬萬沒想到一向身體健康的自己竟然要得了不治之症，況且半年前單位組織的體檢結果未發現腫瘤徵兆，一切來得這麼突然。

在這世界上大概最殘酷的一句話就是醫生告訴你得癌症了吧。確診癌症，對一個家庭來說無疑是一個晴天霹靂，一家人的幸福生活也因此徹底被打亂，從此龐女士的餘生也一直在演繹著充滿坎坷荊棘的抗癌之路。

對於這樣一個初診患者，要想確診肺癌，必須要有病理診斷做支持，這就需要進一步檢查氣管鏡或者進行肺部穿刺活檢等獲取最直接證據。如果是肺癌，還需要病理類型、基因檢測。確診之後，再根據病人情況，參考指南、憑藉臨床經驗制定合適的治療方案。

於是我們給龐女士安排做了電子纖維支氣管鏡，病理診斷結果再次提示「（左肺下葉）癌，傾向腺癌」。於是開始了6個周期的"吉西他濱+順鉑"方案化療。化療期間及結束後多次複查均提示病灶穩定。

直到2014年04月複查評價肺部病灶進展，提示肝臟、腹腔廣泛轉移，且腦部出現新發病灶，而EGFR基因檢測提示有突變，於是給予了足劑量足療程的縱膈+右肺腫塊+全腦的放療，並更改為口服"埃克替尼"靶向藥物治療，同時與"培美曲塞+卡鉑"方案化療交替進行了四個周期。

好景不長，二線方案結束沒多久，2015年07月複查提示病情再次進展，無奈改為口服"吉非替尼"靶向藥物治療。然而服藥一周後，龐女士就出現了嚴重腹痛癥狀，給予對症治療後好轉。此時若再進展，龐女士可以說是真的已經沒有更合適的治療方案可選擇了。

一言以概之，幸運的是，由於龐女士基因有突變，所以她還有機會嘗試靶向治療。龐女士從一線化療開始，直至口服"吉非替尼"靶向藥物後出現進展，其無進展生存期（PFS）達到了2年10月余，這在靶向治療出現之前是難以想像的。

貝多芬的《致韋該勒書》一書中曾提到「生活中一切不幸都是神秘難解的，而且獨自想著時會覺得它是最大的不幸；和別人談談，它似乎就比較讓人能忍受了，因為交談之後我們變得完全熟悉那些所畏懼的事物，而覺得好像克服了它」。很多癌症患者亦是如此，他們一開始很難接受自己的病情，時間久了，在醫生和病友的幫助扶持下逐漸克服心理難關，積極直面慘淡人生。

所以隨著治療時間的推移，龐女士的心態也逐漸發生了變化，對於生活也有了新的感知。每次來醫院，她總會與我談談她對自己的病情和相關治療藥物的認知，並期許我能給她一個肯定的答案。雖然我沒有她的遭遇，不能完全理解她的體會，但是我能感覺到，她對生命的迫切希望，為了能活的更久的希望。

然而2015年的08月，讓我始料不及的事情還是發生了，龐女士的病情竟然快速進展，這時的她已經用過兩個方案化療和兩個一線靶向治療。在NSCLC三線以後沒有標準治療的情況下，她向我提出了我無法拒絕的要求「希望最後的日子能夠少受一些罪，體面地活著」。

基於當時安羅替尼臨床試驗招募已經進行了半年多，很多患者明顯獲益的事實，我向龐女士建議入組"安羅替尼"臨床試驗，可以說她當時沒有絲毫猶豫便同意了入組，於2015年08月簽署了知情文件。久病雖然沒有成良醫，她卻成為了抗癌患者人群里的資深智士。

經篩查，龐女士的情況恰好符合安羅替尼臨床試驗的入組標準。服藥後多次複查均提示病情穩定，期間未見明顯不良反應。直到2016年04月，龐女士病情進展。無奈給予出組後，口服自備靶向藥物維持，1月後因腫瘤進展，搶救無效，龐女士永遠的離開了她家人。這樣的結果意味著龐女士入組"安羅替尼"臨床試驗後達到了8個月的PFS和9個月的OS。

給予安羅替尼（揭盲後得知）治療後得知，龐女士對藥物耐受性良好，未見明顯不良反應，8個月的PFS內複查均提示病灶穩定，或緩慢進展，生活質量有保障。由此可見，安羅替尼的有效性數據固然亮眼，但用藥安全、患者易耐受、不良反應輕的良好臨床反應同樣值得關注，因為患者期望的不僅是更長生存期，更是生存的質量和尊嚴。

解密安羅替尼

龐女士的幸運並非個案

安羅替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑製劑，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。從整個 II 期研究的結果來看，安羅替尼三線治療晚期 NSCLC 相較於安慰劑顯著延長了患者的無進展生存期；而且，以總生存期作為主要研究終點的 III 期研究也在2017年揭盲，最終結果非常令人振奮，ALTER-0303 試驗證實安羅替尼在 NSCLC 的三線治療中能夠同時帶來 OS 和 PFS 的雙重獲益，並且通過擴大的樣本量進一步驗證了安羅替尼的安全性，有望將安羅替尼向肺癌二線治療進一步推進。相信未來產品的上市不僅能夠造福於病人，也給臨床醫生提供了一個新的治療選擇。

分子靶向藥物在使用中經常會面臨各種突變、耐葯等情況，我們不得不選擇後線的治療。但安羅替尼這個葯對於病灶的控制並不是迅猛急速的，它作用溫和、容易耐受，但卻扎紮實實的延長了疾病進展。在安羅替尼的臨床研究中，患者的不良反應發生率較低，且大部分癥狀輕微。如手足綜合征、高血壓、甲狀腺功能異常等常見現象，大部分發生程度較輕微、可控，有些人甚至不需要進行特殊處理。這可能與安羅替尼採用「服二停一」的給藥方式有關。服藥兩周停一周的做法是建立在 I 期研究的結果之上，可在疾病進展得到良好控制的同時，有效控制毒副反應的發生。在停葯的一周內，絕大多數患者並沒有出現明顯的疾病進展，反而給不良反應的發生予以緩衝，使患者更好的耐受治療、並從治療中獲益，從而大大提高了癌症患者的生存質量。

對未來的期待

目前為止，晚期 NSCLC 的三線治療還沒有標準的治療方案。我們希望安羅替尼成為晚期 NSCLC 三線治療的引領者，能夠在一線、二線治療失敗後，為廣大晚期肺癌患者提供一種能夠負擔的、全新的治療藥物選擇。也許我們可以對類似案例應用EGFR-TKI聯合安羅替尼，當然可以在安羅替尼上市後有更多的應用經驗後再進行探索研究。

從臨床研究的結果來看，安羅替尼治療晚期 NSCLC 的療效和安全性已經得到證明，期待早日上市、來造福更多的晚期肺癌患者。

河南省腫瘤醫院 鄭州大學附屬腫瘤醫院

呼吸內科 何振 王啟鳴

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