微生物在癌變過程中的作用以及影響

本文中，我們討論微生物在癌變過程中的作用以及廣泛影響

癌症是一個從量變到質變的過程，來自於宿主細胞多基因和表觀遺傳學變異的長時間積累。包括生活方式、飲食和炎症在內的危險因素對其起到了促進的作用。鑒於人們開始意識到微生物，特別是腸道菌群在宿主生理過程中起著核心作用，數十年來，科學界越來越關心定植在宿主身體表面和內腔的菌群如何塑造或促進或抑制癌症形成的宿主細胞的微環境。

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致癌微生物促進癌症生成

有一些微生物已經被歸類於I類致癌物質，例如幽門螺桿菌，乙型肝炎或丙型肝炎病毒，愛潑斯坦 - 巴爾病毒或卡波西 - 肉瘤相關皰疹病毒。這類微生物的致癌作用已有確鑿的科學證據。比如研究發現，致癌相關I型幽門螺桿菌可以產生抗細胞毒素相關蛋白A，調控β連環蛋白的表達，促進胃癌的發生、發展。核粒梭桿菌具有特異細胞表面元件，可以和結直腸癌細胞表面的E-鈣黏素蛋白結合，激活細胞內β連環蛋白信號通路，調節結直腸癌發展。

除了特異性病原體之外，宿主環境因素如吸煙、感染、抗生素和飲食可以促進菌群組成或代謝活動的變化，從而可能形成有利於腫瘤發生的微環境。宿主 -菌群的相互作用也會調節宿主對感染性細菌（如幽門螺桿菌）和病毒（如諾如病毒，輪狀病毒，脊髓灰質炎）的易感性，這表明癌症易感性取決於正常菌群和感染個體間的相互作用。

圖1：環境變化可以促進菌群失調和病原體引起的對癌症的易感性

實驗表明在口腔癌，肺癌、乳腺癌和肝癌中都可以觀察到菌群失調，然而缺乏對這些部位菌群失調狀態與癌症發生因果聯繫的功能性研究。而對結直腸癌（CRC)的研究有相對較大的進展。例如，有研究觀察了CRC患者腫瘤和正常側組織間，遠端與近端腫瘤間，從腺瘤到腺癌的腫瘤進展過程中的菌群差異或變化。實驗發現，在癌症進展中，結直腸癌患者腸道菌群中梭桿菌、Alistipes、紫單胞菌科菌、紅蝽菌亞綱菌，葡萄球菌，Akkermansia和甲烷桿菌目菌丰度增加，而雙歧桿菌、乳酸桿菌、瘤胃球菌、柔嫩梭菌、羅氏菌屬和密螺旋體丰度減少。雙歧桿菌和乳酸桿菌在臨床前模型中已被證實有抗腫瘤效應（antitumourigenic effects)。學者認為也許CRC患者的菌群變化可以作為預測癌前階段（carcinogenic stages ）的潛在生物標誌物。

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微生物、炎症與癌症

炎症是微生物和癌症之間的間接聯結機制。在穩態階段，微生物通過產生SCFAs之類的代謝物和參與免疫反應來維持體內平衡。然而，炎症等因素會導致菌群失調，引起致病性細菌（如產腸毒素脆弱類桿菌、大腸桿菌、艱難梭菌）的繁殖和保護性細菌的消耗，進而又促進炎症進展，形成正反饋循環。

產SCFAs的細菌的消耗不僅可以改變宿主免疫信號，而且還有利於潛在致癌菌株的出現。例如，抗生素介導的產丁酸鹽型梭菌的消耗會引起鼠傷寒沙門菌的增殖。不過，SCFAs可能在機體內穩態階段是有益的，但是在特定的遺傳或炎症條件下是有害的。比如，微生物誘導的乙酸鹽生成會引起TLR5基因缺乏小鼠的代謝綜合征。而就癌症來說，最新研究發現微生物產生的丁酸鹽會促進與多發性腸道瘤變（Min或Apcmin / +）模型雜交的MutS同系物2基因缺乏小鼠(MutS homologue 2 gene-defficient mouse)中腸上皮細胞的增殖，從而促進癌症的發生。

而兼性厭氧菌和致病株能利用炎性分子如亞硝酸鹽和氧化物作為電子受體，從而在炎性環境中旺盛生長。此外，在菌群失調的環境中微生物代謝產物發生改變，賦予菌群新的微生物表型，如增強的細胞粘附性和侵襲性，粘液的利用，代謝產物和毒素的產生（如H2S、膽汁酸和基因毒素（genotoxin)）。炎症使細菌和腫瘤細胞通過與群體感應相關的多肽彼此聯繫，可能促進癌轉移。

這些研究表明，炎症創造了宿主來源（細胞因子、生長因子、氧自由基和活性氮）的和細菌來源（基因毒素、H2S、膽汁酸、自由基等）的促癌環境（圖2）。

圖2：微生物與免疫系統相互作用調節癌症風險

其實，微生物在癌症發生過程中扮演的角色是十分複雜的，促癌效應和抗癌效應可以兼而有之。比如說，數十年前就發現了病原體幽門螺桿菌對於胃炎和癌症的促進作用，它也是第一個被歸類於1類抗癌物質的微生物。但最近一些研究發現，幽門螺桿菌也能針對癌症對機體起到保護性的作用。例如，一個關於幽門螺桿菌和食管癌的薈萃分析發現，螺桿菌的感染會減低癌症風險，儘管這種保護性效應機制尚不明確。

最後，小編附上自譯的某篇綜述里微生物促癌機制研究總結表格的部分摘錄，有興趣的親可以去看原文哦~~

圖三：細菌與消化系統癌症

參考文獻：

（1）Tsilimigras MC.Carcinogenesis and therapeutics: the microbiota perspective. Nature Microbiology. 2017 Feb 22;2:17008.

（2）Alexander JL, Wilson ID. Gut microbiota modulation of chemotherapy efficacy and toxicity. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2017 Mar 8.

文章來源：腸道科學

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