來自聖安東尼奧乳腺癌研討會的乳腺癌最新療法

【編者按】NEJM期刊薈萃（NEJM Journal Watch）由NEJM集團出版，請國際著名醫生評論醫學領域重要論文，幫助醫生了解和運用最新進展。《NEJM醫學前沿》每周翻譯數篇，發佈於app和官網，並精選2-3篇在微信發布。

The 40th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium

第40屆聖安東尼奧乳腺癌年度研討會

William J. Gradishar, MD

在近期舉辦的聖安東尼奧乳腺癌研討會上（SABCS，2017年12月5~9日），各位發言者報告了乳腺癌研究領域的最新發現。《NEJM期刊薈萃：腫瘤學和血液病學》雜誌的主編William Gradishar博士到場對重點研究的結果做了總結。欲了解大會更多信息，請訪問SABCS網站，並進入摘要入口以獲取大會摘要。

瑞博西尼（ribociclilb）治療雌激素受體（ER）陽性轉移性乳腺癌

由於近20%的確診乳腺癌發生在≤49歲女性，因此拓展該年齡組的治療選項是一個主要目標。Tripathy和同事為此進行了一項隨機、雙盲、3期試驗（MONALEESA-7），來評價細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑製劑瑞博西尼對絕經前或圍絕經期女性（平均年齡，~44歲）、呈ER陽性且HER2（人類表皮生長因子受體-2）陰性的晚期乳腺癌（40%為始發轉移病例）患者的療效，共招募672例患者。這些患者既往未接受過任何針對晚期乳腺癌的內分泌治療，研究採用的方案為內分泌治療（他莫昔芬或一種芳香酶抑製劑）聯合促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑戈舍瑞林，在此基礎上加用瑞博西尼或安慰劑。

在中位19.2個月的時間後，不論是接受他莫昔芬還是芳香酶抑製劑治療的患者，加用瑞博西尼均比加用安慰劑顯著延長了無進展生存期（PFS，主要終點）（23.8個月vs. 13.0個月）。瑞博西尼在總緩解率和臨床獲益率方面也有優勢。與瑞博西尼相關的不良事件多為血液學方面，與其他CDK4/6抑製劑試驗中觀察到不良事件類型相似。這些數據支持對ER陽性轉移性乳腺癌患者採用瑞博西尼聯合內分泌治療。

HER2陰性乳腺癌的曲妥珠單抗輔助治療

自從大型先導性曲妥珠單抗輔助療法試驗提示其可能改善HER2低表達乳腺癌的臨床結局以來，關於這一輔助療法用於該人群的潛在獲益爭論持續了許多年。

為深入研究這一問題，Joensuu和同事進行了一項國際性、隨機、臨床3期試驗（SOLD），納入了2,176例確診的淋巴結陰性或陽性的HER2陽性早期乳腺癌患者。患者接受了紫杉醇初始化療聯合曲妥珠單抗，繼以氟尿嘧啶、表柔比星和環磷醯胺化療，隨後分為2組，其中一組接受1年的曲妥珠單抗治療。

經過中位5.2年的隨訪後發現，接受或未接受曲妥珠單抗輔助治療的患者之間，無病生存期（DFS，主要終點）和總生存期（OS）相同。本研究不能解釋或證實此前2項大型回顧性研究中所觀察到的曲妥珠單抗輔助治療對HER2低表達患者的益處，那兩項研究採用本地測試結果判定患者是否符合納入標準。

ER陽性早期乳腺癌輔助性內分泌治療的療程

近年來，ER陽性乳腺癌的延長輔助性內分泌治療的療程得到許多研究的關注。此前的ATLAS試驗（NEJM JW Oncol Hematol Jan 2013和Lancet 2013; 381:805）和aTTom研究（J Clin Oncol 2013; 31 suppl 5:5）發現，延長他莫昔芬治療至10年以上對此類患者表現出臨床獲益。這些數據提示，尤其是對較高危患者，應考慮延長他莫昔芬的療程至10年。

另一個受到近期一系列臨床試驗關注的問題是，對於絕經後女性患者，輔助性芳香酶抑製劑（AI）治療療程超過5年是否可顯著改善結局。MA.17R試驗（N Engl J Med 2016; 375:209）為MA.17試驗（J Clin Oncol 2008; 26:1948）的延伸，結果顯示與僅予5年他莫昔芬治療相比，5年他莫昔芬治療後繼以5年AI治療與較低的複發率相關。多數獲益似乎與新髮乳腺癌減少相關（預防效果）。

其他3項關於輔助性AI治療療程的研究已在之前的2016年聖安東尼奧乳腺癌研討會上報道過，均得到相似的結論：延長輔助性AI治療的療程未達到DFS的顯著改善。更長期AI治療的一個後果是可引起更多的不良事件，例如骨密度下降和骨折發生率增加等骨骼健康問題。此外，只有可以忍受AI治療的併發症狀（輕微的關節痛）的患者才可能考慮5年以上的AI治療，而且即使是治療意願最強烈的患者，隨著療程的延長，其依從性也會下降。

最新一項關於輔助性AI治療療程的評估研究是由Gnant和同事進行的前瞻性、多中心的隨機3期試驗（ABCSG-16），該試驗共納入3,484例絕經後的ER陽性乳腺癌患者，這些患者已經接受了4~6年的內分泌治療。患者經隨機分配，分別再接受2年或5年的阿那曲唑治療。

中位9年以上的隨訪顯示接受2年或5年阿那曲唑治療的患者顯示相似的DFS和OS。根據臨床或病理學特徵分組分析後發現，沒有任何亞組患者從更長療程的阿那曲唑治療中獲益。與以前關於延長AI治療療程的研究相同，ABCSG-16試驗的結果也發現，較長治療療程增加了骨折率。但是，與其他研究不同的是，未發現對側乳腺癌發生率有明顯下降。

保留早期乳腺癌患者的生育力

卵巢功能抑制既被視為早期乳腺癌輔助治療的一部分，對於有未來妊娠願望的化療患者也是作為保留卵巢功能的方法。

Lambertini和同事對5項隨機試驗進行了匯總分析，這5項試驗評價了採用促性腺激素釋放激素類似物暫時抑制卵巢功能對於保留絕經前早期乳腺癌患者的卵巢功能和生育能力的效果。主要終點為原發性卵巢功能不全發生率和治療後妊娠率；次要終點為1年和2年閉經率，以及DFS和OS。

接受卵巢抑制治療的患者與未接受該治療的患者相比，卵巢早衰率降低（14.1%vs. 30.9%），治療後妊娠率增高（10.3%vs. 5.5%）。兩組患者的DFS和OS均相似；1年原發性閉經率兩組相似，但接受卵巢抑制治療的患者2年閉經率較低。

儘管該匯總分析包括的研究之間存在一些差異，但這些數據支持可將卵巢功能抑製作為降低卵巢早衰風險和增加治療後妊娠率的手段，而不會損害總體結局。

talazoparib治療晚期BRCA突變乳腺癌

OlympiAD試驗（NEJM JW Oncol Hematol Oct 2017和N Engl J Med 2017; 377:523）證明了聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑製劑奧拉帕尼（olaparib）對BRCA相關轉移性乳腺癌患者的治療作用。

目前，Litton和同事已完成了一項隨機化開放標籤的臨床3期試驗（EMBRACA），評價另一種PARP抑製劑talazoparib對431例攜帶BRCA1或BRCA2胚系突變的HER2陰性晚期乳腺癌患者的療效。這些患者中，約45%為三陰性乳腺癌，ER陽性佔55%，60%曾接受過針對轉移乳腺癌的一種或一種以上細胞毒性方案治療。患者經隨機分配（2∶1），分別接受talazoparib，或根據醫師選擇方案（TPC）而採用卡培他濱、表柔比星、吉西他濱或長春瑞濱。

talazoparib治療與TPC相比延長了中位PFS（8.6個月vs. 5.6個月；P＜0.0001），提高了客觀緩解率（63%vs. 27%），改善了生活質量指標，並推後了臨床惡化時間。talazoparib耐受性良好，幾乎沒有患者停止治療。

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