2018年元旦期間，我們推送了一篇勸大家戒酒的文章。這篇文章在酒圈引起軒然大波，閱讀量很快就突破50萬。

來自劍橋的研究團隊發現，由於人體酒精代謝相關基因的存在基因型多樣性，那些乙醛脫氫酶基因有缺陷的人，酒精代謝產生的乙醛不能降解，會提高多種癌症風險。

這就是同樣是喝酒，不同的人卻有不同反應的原因。

其實用藥也存在這個問題。

中國人基因多態性可致支架內血栓風險增加近5倍

去年年底發布的《中國心血管病報告2017》[3]顯示，我國心腦血管疾病患者人數已經高達2.9億，每年因心腦血管疾病離開這個世界達400萬人左右，其中近乎一半左右的死亡，源於急性冠狀動脈綜合征（ACS，包含心梗及不穩定心絞痛）。

國內治療ACS的標準療法是二磷酸腺苷（ADP）受體抑製劑聯合阿司匹林的雙抗療法，其中氯吡格雷+阿司匹林在我國廣泛使用。

實際上在氯吡格雷投入臨床使用沒多久之後，醫生就發現很多患者出現氯吡格雷抵抗，就是這個葯對患者無效。實際上，作為前體藥物，氯吡格雷本身是不起作用的，它需要體內關鍵的酶處理之後才能發揮作用。

對於氯吡格雷來說，這個關鍵的基因是CYP2C19基因。如果這個基因功能缺失，ACS患者就不能有效代謝氯吡格雷，那麼就可能出現氯吡格雷抵抗現象。而這對於ACS患者而言，是非常危險的。

對於這種現象，FDA已經在氯吡格雷說明書中給予黑框警告：警示氯吡格雷的療效取決於其活性代謝物的活性，對於CYP2C19弱代謝者，考慮其他CYP2C19抑製劑治療[4]。

遺憾的是，目前已經有大量的研究表明，CYP2C19基因功能缺失突變在西方國家患者中的攜帶率為30%，而亞洲患者的攜帶率在50%-60%之間[5-8]。

雖是漫畫，但不是笑話，類似的情況可能正發生你的親朋好友身上

去年8月份，在全球最大規模的心血管領域盛會——歐洲心臟病學會（ESC）2017年會上，來自首都醫科大學附屬北京安貞醫院的劉巍教授團隊，在會議上報告了一項氯吡格雷使用的meta分析研究成果[9]。他們分析了20項研究共計15056例亞洲冠心病患者，發現在這個群體中，CYP2C19基因功能缺失攜帶者佔到56.98%。

CYP2C19基因功能缺失攜帶者的主要心血管不良事件風險是非攜帶者的1.74倍（10.58% vs. 6.07%），其中支架內血栓形成風險是非攜帶者的5倍（2.22% vs. 0.44%）。單獨分析使用更高負荷劑量的氯吡格雷，上述相關性仍舊存在。

劉巍教授的這個研究表明，CYP2C19基因功能缺失會降低亞洲冠心病患者對氯吡格雷的敏感性，導致不良事件風險上升，而且提高氯吡格雷劑量也無法給患者帶來明顯獲益。

不僅挑人，還不能降低患者死亡率

2014年，刊登在《新英格蘭醫學期刊》上的DAPT臨床研究顯示，氯吡格雷可能會增加患者死亡風險和癌症相關死亡風險[10]。這引起了FDA的高度重視。隨即FDA研究了DAPT和其他大型、長期治療臨床試驗數據，發現使用氯吡格雷不會增加患者患癌症，以及因癌症死亡的風險。

但，讓FDA感到意外的是，他們還同時發現，氯吡格雷和阿司匹林長期（12個月或更長）聯合治療，與短期（6個月或更短）聯合治療或阿司匹林單獨治療相比，並沒有降低急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者總體死亡風險[11]。

FDA調查結果[11]

次年，FDA修改了氯吡格雷的說明書[4]。

將「在NSTE-ACS患者中，氯吡格雷顯示能降低心血管死亡、心梗或卒中的複合終點事件率，同時能降低心血管死亡、心梗、卒中或再發缺血的複合終點事件率」，改為「氯吡格雷顯示能降低心梗和卒中的發生率」。

「氯吡格雷顯示能降低心血管死亡」被刪除。

同時將「在接受藥物治療的STEMI患者中，氯吡格雷顯示能降低全因死亡率以及死亡、再梗或卒中複合終點事件率。氯吡格雷在接受直接PCI的STEMI患者中的獲益尚未明確」，改為「氯吡格雷適用於接受藥物管理的STEMI患者，可降低心梗和卒中的發生率」。

「氯吡格雷顯示能降低全因死亡率」被刪除。

簡單的說就是，氯吡格雷不能降低ACS患者的心血管死亡，也不能降低ACS患者的全因死亡率，至少目前看來是這樣。

被刪改的說明書[4]

降低死亡率這個事情的重要性該如何理解呢？

舉個例子。假如有一位晚期癌症患者，醫生告訴患者家屬，有兩個治療方法可選，第一個方法是傳統方法，可以緩解患者的癥狀，但是患者一年內死亡的風險是100%；第二個方法不僅可以緩解患者的癥狀，而且患者一年內死亡的風險是80%。

就是這樣高下立判。

患者需要緩解癥狀，但是患者更需要的是活下去的希望。不能降低患者死亡風險的療法，就是把患者置於風險之中。

除卻生死無大事，能降低死亡率才是王道

對於數量眾多的ACS患者而言，他們期待的應該是長期的安全保護。

那現階段究竟有沒有什麼辦法可以長時間（一年及以上）降低患者的心血管死亡，甚至是全因死亡風險呢？

2009年涉及18624例ACS患者，平均隨訪時間長達12個月的大型臨床研究PLATO試驗結果發布。PLATO研究，是國際多中心、雙盲、雙模擬、隨機對照研究，入組患者在服用阿司匹林基礎上，隨機給予替格瑞洛180mg負荷劑量，90mg維持劑量每天兩次服用，或氯吡格雷300-600mg負荷劑量，75mg維持劑量每天一次服用。

結果顯示，與氯吡格雷聯合阿司匹林（5.1%）相比，替格瑞洛聯合阿司匹林（4.0%）顯著降低ACS患者一年心血管死亡死亡相對風險達21%[12]。同時，氯吡格雷聯合阿司匹林組的全因死亡率是5.9%，而替格瑞洛聯合阿司匹林組的全因死亡率是4.5%，相對風險也下降了22%。

這意味著，在阿司匹林的基礎上，替格瑞洛每年可多挽救3萬多中國ACS患者。而這一點，從氯吡格雷的說明書來看，它是做不到的。

替格瑞洛是繼阿司匹林後，唯一在大型臨床試驗中被證實可在阿司匹林基礎上進一步降低ACS患者1年心血管死亡風險的口服抗血小板藥物。

主要終點事件的累計發生率比較[12]

此外，PLATO研究證實替格瑞洛獲益30天顯現，且持續增加達12個月，30天時曲線即分離（相對風險降低(RRR) 12%），且在12個月治療期間曲線繼續分離（RRR 16%） 。與氯吡格雷相比，總體主要出血發生率無顯著性差異。

在2015和2017年先後發表在《新英格蘭醫學期刊》和《美國心臟病學會雜誌》上的PEGASUS-TIMI 54臨床研究及其亞組分別發現，替格瑞洛60mg聯合阿司匹林較阿司匹林單葯進一步降低高危心梗後患者3年心血管事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中）相對風險16%[13]；持續使用替格瑞洛獲益一致，且在心梗發病2年內的患者，替格瑞洛60mg進一步降低心血管死亡風險32%[14]。

另一件重要的事情是，替格瑞洛不是前體藥物，服下去就可以直接起作用，因此不存在氯吡格雷那樣的人群基因差異選擇。這就給患者提供了多一層的生命安全保護。

正是基於替格瑞洛的臨床效果，2016年，由中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員會發起的《替格瑞洛臨床應用中國專家共識》對替格瑞洛在ACS患者中的使用給出了首選推薦[15]。

此外，2017年的《ESC ST段抬高型心肌梗死管理指南》和《ESC冠心病雙聯抗血小板治療指南》，以及2016年的《中國經皮冠狀動脈介入治療指南》均對替格瑞洛在ACS患者中的使用給出了首選推薦。

替格瑞洛為ACS患者提供了不錯的選擇，但是臨床使用中，仍要積極評估患者的獲益與風險。不過無論如何，患者的生命安全永遠是排在第一位的。

參考資料：

[1]. Garaycoechea J I, Crossan G P, Langevin F, et al. Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells[J]. Nature, 2018.

[2]. Lai C, Yao C, Chau G, et al. Dominance of the Inactive Asian Variant Over Activity and Protein Contents of Mitochondrial Aldehyde Dehydrogenase 2 in Human Liver[J]. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 2014, 38(1): 44-50.

[3]. 陳偉偉,高潤霖,劉力生,朱曼璐,王文,王擁軍,吳兆蘇,李惠君,顧東風,楊躍進,鄭哲,蔣立新,胡盛壽.《中國心血管病報告2017》概要[J].中國循環雜誌,2018(01):1-8.

[4]. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2016/020839Orig1s062,s064ltr.pdf

[5]. Man M, Farmen M, Dumaual C, et al. Genetic variation in metabolizing enzyme and transporter genes: comprehensive assessment in 3 major East Asian subpopulations with comparison to Caucasians and Africans[J]. The Journal of Clinical Pharmacology, 2010, 50(8): 929-940.

[6]. Desta Z, Zhao X, Shin J G, et al. Clinical significance of the cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism[J]. Clinical pharmacokinetics, 2002, 41(12): 913-958.

[7]. Lee J M, Park S, Shin D J, et al. Relation of genetic polymorphisms in the cytochrome P450 gene with clopidogrel resistance after drug-eluting stent implantation in Koreans[J]. American Journal of Cardiology, 2009, 104(1): 46-51.

[8]. Hwang S J, Jeong Y H, Kim I S, et al. The cytochrome 2C19* 2 and* 3 alleles attenuate response to clopidogrel similarly in East Asian patients undergoing elective percutaneous coronary intervention[J]. Thrombosis research, 2011, 127(1): 23-28.

[9]. Xi Z, Fang F, Wang J, et al. CYP2C19 genotype and adverse cardiovascular outcomes after stent implantation in clopidogrel-treated Asian populations: A systematic review and meta-analysis[J]. Platelets, 2017: 1-12.

[10]. Mauri L, Kereiakes D J, Yeh R W, et al. Twelve or 30 Months of Dual Antiplatelet Therapy after Drug-Eluting Stents[J]. The New England Journal of Medicine, 2014, 371(23): 2155-2166.

[11]. https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM471586.pdf

[12]. Wallentin L, Becker R C, Budaj A, et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes[J]. The New England Journal of Medicine, 2009, 361(11): 1045-1057.

[13]. Bonaca M P, Bhatt D L, Cohen M, et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 372(19): 1791-1800.

[14]. Bonaca M P, Storey R F, Theroux P, et al. Efficacy and safety of ticagrelor over time in patients with prior MI in PEGASUS-TIMI 54[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2017, 70(11): 1368-1375.

[15]. 韓雅玲. 替格瑞洛臨床應用中國專家共識[J]., 2016.

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