南蛇藤醇在癌症化療增敏中的作用

目前，化療通常與其他藥物一起使用，以最大限度地減少副作用，避免藥物耐藥性。而天然產物越來越多地被應用於輔助治療，以提高治療效果。其中一個很有前景的天然物質叫做南蛇藤醇（Celastrol）。

雷公藤-南蛇藤醇首次在雷公藤中發現，可以負調節各種致癌分子，如NF-κB、拓撲異構酶II、Akt/mTOR、HSP90、STAT3和Notch-1。這些致癌分子可以導致抗炎反應，抑制腫瘤生長。

正常的炎症通常是急性的，且對宿主有益，因為可以促進傷口癒合並且是自我限制的。然而如果炎症持續了很長一段時間，就會導致不良後果。而慢性炎症可能導致各種疾病，其中之一就是癌症。19世紀早期，人們第一次觀察到癌症和炎症之間可能存在聯繫。直到21世紀後期，炎症被廣泛認為是癌症的一個重要標誌，有大量證據表明，炎症會通過促進發育不良來使個體患上癌症。炎症會產生一種促使DNA突變的微環境，進而導致由於致癌基因激活或腫瘤抑制失活形成的異常生長。

化療增敏是治療癌症的一個重要策略，能夠提高癌細胞對化療藥物的敏感性，減輕副作用，提高治療效果。然而，許多合成和研究的化合物化療增敏劑的效果很低，因此，人們轉向探索天然藥用植物的潛在功效，比如從中國和阿育吠陀傳統藥物中提取的藥物，比如有多效抗癌作用南蛇藤醇，可能成為一種有效的天然化療增敏劑。

南蛇藤醇（I）來源於雷公藤的根部，是一種五環三萜類化合物。其中A碳環的C-2和B碳環的C-6非常易受到親核攻擊，從而形成共價Michael加合物（II）

南蛇藤醇的分子目標和其潛在的作用機制

首先，南蛇藤醇通過調節不同的信號轉導途徑和致癌分子目標（下圖）來發揮其抗癌作用，主要分子目標之一是轉錄因子NF-κB，且通過靶向IKKβ來消除自身活化作用。這種多效轉錄因子涉及調節癌細胞的幾個顯著特徵，包括炎症、轉移、血管生成和細胞存活。此外，化療和放療也可以通過不同的分子機制激活NF-κB，從而導致治療誘發的耐藥性。

腫瘤細胞和動物模型中由南蛇藤醇調節的分子目標

其次，南蛇藤醇還被發現抑制了抗凋亡蛋白編碼的基因轉錄，從而增加凋亡反應。而且南蛇藤醇還可以抑制細胞增殖過程中的蛋白質，如環蛋白D1和COX-2。

第三，南蛇藤醇還可通過抑制基因如ICAM-1、血管生成蛋白如VEGF，以及其受體VEGFR1和VEGFR2，來抑制腫瘤細胞的入侵活動。此外，南蛇藤醇還可以調節NF-κB其他下游目標，如TNF-α、NO、iNOS和粘附分子。因此，通過抑制NF-κB，南蛇藤醇可以有效地增強細胞凋亡，抑制轉移、擴散、以及血管生成。

第四，南蛇藤醇可調節Cdc37和p23分子。兩者都是熱休克蛋白HSP90的共同分子伴侶，而HSP90與細胞周期調節有關。南蛇藤醇會分離出HSP90-Cdc37複合物，而該複合物能激活致癌蛋白激酶，也因此Cdc37的失活可抑制腫瘤發生。南蛇藤醇還可以抑制HSP90活性及其下游目標——CDKs，如CDK2、CDK4和CDK6。這導致了細胞周期阻滯。此外，南蛇藤醇可以減弱蛋白酶體胰蛋白酶樣活性，令泛素蛋白如IκB和Bax增加。而通過抑制蛋白酶體功能，內質網(ER)壓力可由南蛇藤醇誘導，導致細胞凋亡。

第五，南蛇藤醇同時也能有效抑制拓撲異構酶II，這種酶能在複製過程中解開DNA。通過抑制拓撲異構酶II，南蛇藤醇促進細胞凋亡，因為細胞無法複製自己的DNA。南蛇藤醇還會抑制Akt/mTOR/P70S6K路徑，從而減少腫瘤生長。南蛇藤醇的另一個分子目標是Bcr-Abl蛋白質，由融合致癌基因編碼。Bcr-Abl是一種酪氨酸激酶，與慢性粒細胞白血病（CML）的病因有關，而南蛇藤醇則降低了Bcr-Abl蛋白質的水平。

最後，南蛇藤醇能誘導血紅素氧化酶-1（HO-1），這是一種應對氧化應激的酶，可以被認為一種自我保護的形式。南蛇藤醇還可以激活攜帶HSP70啟動子的報告基因結構，從而誘導mRNA和蛋白質表達。誘導HSP70不僅能維持細胞內的蛋白質質量，而且還能通過與IKK結合併抑制NF-κB活性來促進TNF-α-介導的細胞凋亡。

南蛇藤醇的抗癌和化療增敏作用

如上所述，南蛇藤醇可以通過在腫瘤細胞和臨床前模型中靶向不同的信號級聯，從而抑制增生、血管生成和轉移（見表1和表2）。這就使得南蛇藤醇成為一個有吸引力的抗癌治療候選對象，因為它能夠調節多種致癌信號轉導級聯，一個在癌症開始和發展過程中都起著重要作用的角色。雖然化療和放療仍然是癌症患者的主要治療手段，但它們也有嚴重的副作用，如對正常細胞的毒性和耐藥性。此外，由於癌細胞是異質的且有許多突變，它們有多個被解除管制和/或被激活的信號通路。

表1：南蛇藤醇體外抗癌功效

表2：南蛇藤醇體內抗癌功效

因此，在化療中使用像南蛇藤醇這樣的天然化合物作為輔助治療，可以敏化癌細胞，也能降低複發的幾率。而在使用伊馬替尼（imatinib）治療時，南蛇藤醇也被證明可以增加細胞凋亡，從而通過減少VEGF分泌抑制腫瘤生長和血管生成。通過抑制拓撲異構酶II，南蛇藤醇能誘導人早幼粒細胞白血病HL-60細胞凋亡。南蛇藤醇還可以在各種模型中抑制NF-κB通路，減少炎症反應，且可能增加腫瘤細胞對化療藥物和放療的敏感性。

許多臨床前研究也證實了南蛇藤醇在不同腫瘤模型中有效的抗癌作用，然而其化療敏化效果仍需詳細研究。在人類前列腺癌的異種移植模型中，南蛇藤醇增加細胞凋亡，還能顯著抑制各種異種移植模型的腫瘤生長。但是由於現在還缺乏足夠的關於其化療增敏作用的臨床研究，所以需要更廣泛的研究，以驗證其確實是可供人類可使用的化療增敏劑。

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