蝙蝠來源的冠狀病毒「宿主跳躍」感染豬

導 讀

近日，中國科學院院士高福研究團隊在Trends in Microbiology發表了題為Bat-Origin Coronaviruses Expand Their Host Range to Pigs的綜述。針對蝙蝠來源冠狀病毒通過「宿主跳躍」感染人類並造成嚴重疾病、尤其是近年來發現了蝙蝠來源冠狀病毒感染豬、以及從患病仔豬分離新型豬腸道α冠狀病毒(SeACoVs)的報道，研究團隊分析，蝙蝠來源的冠狀病毒可能「跳躍」物種屏障而感染豬，豬中的蝙蝠起源的冠狀病毒可能具有感染人的風險但尚需深入驗證，豬有可能會成為冠狀病毒混合器而導致新興冠狀病毒的出現但也尚需深入評估。

一、冠狀病毒在野生動物中的傳播

冠狀病毒通過棘突蛋白(S)受體結合區的基因重組和/或突變可以實現其從野生動物到人類的宿主範圍「跳躍」並導致高死亡率的疾病，如嚴重急性呼吸道綜合征(SARS)與中東呼吸系統綜合症(MERS)。雖然SARS-CoV和MERS-CoV均來源於蝙蝠，但並不是直接感染人類，而是通過中間宿主實現其跨物種傳播，雖然尚未明確但果子狸被認為是SARS-CoV感染人的中間宿主，而單峰駱駝已確認是MERS-CoV感染人的中間宿主。目前已知的蝙蝠來源的冠狀病毒傳播給人的中間宿主數量非常有限。與其他許多物種相比,豬與人類和其他動物(如貓、狗、馬和水生鳥類)經常接觸,理論上更有可能促進病毒的跨物種傳播，例如,豬容易感染人和禽流感病毒(IAVs)如甲型H1N1和H3N2,然後重組感染人類，因此認為是流感病毒的混合器。然而,直到最近,當兩個獨立研究小組分別報告發現新的豬腸道α冠狀病毒(SeACoVs)有別於已知的豬冠狀病毒時,才發現豬也對蝙蝠來源的冠狀病毒敏感：SeACoVs在進化上接近蝙蝠冠狀病毒HKU2，提示蝙蝠來源的冠狀病毒可能已經「跳躍」物種屏障而感染豬。

二、蝙蝠來源的冠狀病毒感染豬的出現

2017年2月,中國廣東省豬場報道了大量的仔豬腹瀉疫情，造成10天齡的哺乳仔豬病死率超過35%,但是與目前已知的幾種豬腹瀉相關病毒卻無陽性反應。兩個獨立的研究小組在患病仔豬中發現了新的SeACoV基因組,初步分析表明,該SeACoVs可能來源於蝙蝠冠狀病毒。但是目前尚不清楚SeACoVs是否能在豬中隱性流行？也不清楚這些病毒是來源於跨物種傳播？或是病毒重組？

為了探討SeACoVs的分子起源和進化,高福院士研究團隊對已知的α冠狀病毒和蝙蝠來源冠狀病毒在基因組水平進行了系統發育分析。對來自MERS-CoV、SARS-CoV和α冠狀病毒的224、312和778個完整的基因組，使用最大似然法300次重複對基因組中的保守區域的進行進化樹重建。系統發育分析表明,與以往的研究一致,SeACoVs與在中國南方菊頭蝠分離的蝙蝠冠狀病毒HKU2關係密切，SeACoV與人類冠狀病毒229E/NL63具有共同的祖先，SeACoV在進化樹上較其他已知的豬α冠狀病毒較遠表明其不同的起源(圖 1A)。

進一步對病毒吸附、宿主細胞進入和「宿主跳躍」的S基因的分析表明，S1亞基中的域0的結構與NL63相似，S1亞基的其餘部分與小鼠肝炎冠狀病毒(β-CoV)相似。SeACoV受體結合區直接接觸其受體血管緊張素轉換酶2（ACE2)的11個殘基的發生了突變或刪除(圖1B)，在229E/NL63相同區域中也發現了類似在SeACoV的11個位點中的7種突變(氨基酸的4個刪除和3個替代),提示SeACoV和229E/NL63之間的受體結合機制相似。因此,作者推論SeACoV可能感染人類,應密切監測，SeACoV在Vero細胞中的感染將提供實驗證據來支持這種可能性。

Figure1. Phylogenetic Overview of Swine Enteric Alphacoronavirus(SeACoV).

三、豬中的蝙蝠起源的冠狀病毒可能傳播到人？

病毒宿主範圍擴展的另一個條件是不同物種宿主之間的物理接觸。該新型SeACoVs在廣東省均有發現,而緊密相關的蝙蝠冠狀病毒也於廣東或香港分離(圖 1A)。在廣東省,豬屠宰場的高密度和蝙蝠種類的廣泛分布(圖 2A)促進了病毒跨物種傳播的可能性。此外,蝙蝠在中國南部地理分布廣泛,具有廣泛的物種多樣性、獨特的行為(典型的飛行模式,飲食,棲息和流動性)以及與豬和人類的持續互動(圖 2A)等特點。

Figure 2. Distribution of Pigs and Bats in China (Map without the Islands in the South China Sea) and Cross-SpeciesTransmission of Bat-OriginCoronaviruses.

四、豬是冠狀病毒混合器嗎？

豬是公認的甲型流感病毒的中間宿主和混合容器,冠狀病毒在動物體內也能進行重組。鑒於豬與人類和多種野生動物的接觸頻繁以及豬肉是非穆斯林城市最常見的肉類之一,評估豬是否為可導致農業影響和公共衛生風險的新興冠狀病毒的混合器是非常重要的。已有報道表明，豬易感染SARS-CoV和MERS-CoV，此外,豬和人的CD26受體序列比對顯示94.5%相似性,提示很有可能發生跨物種傳播。在中國南方地區的獨特的氣候、高密度的家養豬和野生豬、蝙蝠的廣泛分布,以及攜帶大量重組新冠狀病毒的蝙蝠,這些都有可能導致未來更多新的冠狀病毒的出現。

結 語

從患病仔豬分離SeACoV拓展了我們對蝙蝠來源冠狀病毒宿主範圍及其對公共健康威脅的認識。儘管在冠狀病毒的跨物種傳播特徵方面取得了一定進展,但有幾個領域仍需強調,包括:(i)豬體內是否還有其他未知冠狀病毒流行?(ii)豬是否為冠狀病毒的混合器?(iii)SeACoV是否感染人類及引致嚴重疾病(iv)是否應發展 SeACoV疫苗,以控制這種病毒在豬體內的傳播。應該對這些新的冠狀病毒進行深入的流行病學調查和綜合分析,以回答這些亟待解決的問題。

延伸閱讀

冠狀病毒為具有包膜的單股正鏈RNA病毒，在系統分類上屬冠狀病毒科冠狀病毒屬，可感染人、鼠、豬、貓、犬、禽類等脊椎動物，並引發胃腸道、呼吸道和神經系統疾病。豬冠狀病毒可引起仔豬腹瀉疫情。

目前共發現了五種豬冠狀病毒，包括：豬流行性腹瀉病毒（PEDV）、傳染性胃腸炎病毒(TGEV)、豬血凝性腦脊髓炎病毒（PHEV）、丁型冠狀病毒（PDCoV）和豬腸道α冠狀病毒（SeACoV），其中，SeACoV是迄今所發現的第五種豬冠狀病毒，可引發新生仔豬腹瀉疫情並導致死亡。我國學者2017年先後在國際期刊上發文，對新的豬腸道α冠狀病毒進行了系列研究，其中具有代表性的研究包括中山大學曹永長教授團隊發現一種新的冠狀病毒引起仔豬腹瀉（2017，EID）、黃耀偉課題組從新生仔豬腹瀉樣本中分離並發現一種新型豬腸道冠狀病毒（第五種豬冠狀病毒）（2017，Vet.Mic）以及最近報道的蝙蝠來源的HKU2相關冠狀病毒引起致死性豬急性腹瀉綜合症（2018，Nature）。這一系列的關於豬感染新型冠狀病毒並導致嚴重疾病的報道引起了各界的廣泛關注（見延伸閱讀）。

推測高福院士團隊撰文之際，僅有前兩項研究見刊，2018年的nature文章見刊後更是引發全球學者的關注。不論是綜述還是研究論文，我們都能看到中國學者的嚴謹、細緻和大膽推論，細細品味幾篇文章，想必一定收穫多多。

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