自閉症可遺傳自父親基因組非編碼區的結構變異
導讀
自閉症是一類複雜的疾病，並非由單一的基因突變導致。在過去的十年中，科學家們已經發現了數百種可能增加自閉症患病風險的編碼區的基因突變。而最近由加州大學聖地亞哥分校（UCSD）的研究人員發表在《Science》雜誌上的 一篇題為「Paternally inherited cis-regulatory structural variants are associated with autism」的研究，發現非編碼區的突變也可能導致自閉症。
過去的研究表明，約25%的自閉症患者由基因組中編碼區的新發突變導致，因此對自閉症遺傳風險的研究也主要集中在編碼區。但編碼區僅占人類整個基因組的2%，而非編區是否會對自閉症產生影響往往被忽視。為此，加州大學聖地亞哥分校的遺傳學家Jonathan Sebat及其團隊對非編碼區突變與自閉症的關係進行了研究。
該研究首先對898個家庭進行了全基因組測序，其中包括自閉症個體、其兄弟姐妹和父母。為了驗證短讀長測序檢測到的結構變異的真實性，研究人員又利用Oxford Nanopore納米孔單分子測序技術對其中無親緣關係的三名個體進行了全基因組測序。但由於很難評估個體基因組中非編碼區DNA的鹼基變化，因此研究人員選擇了更大的基因變異類型即結構變異，包括DNA序列的缺失、重複、倒位和易位等。鑒於每個人的基因組存在成千上萬個結構變異，研究人員為進一步縮小分析範圍，只對少數在腦發育過程中負責調節基因活性並啟動基因轉錄的位點（Cisregulatory SVs，CRE-SVs ）進行了研究。
圖1.編碼區變異和非編碼區變異
通過分析所有受檢家庭中父母對自閉症和非自閉症兒童的影響模式，發現了遺傳自親代的非編碼區的突變也能導致自閉症，通過進一步遺傳分析發現，母親只把約50%的CRE-SVs傳遞給子代，而父親卻將約70%的CRE-SVs傳遞給子代，這表明自閉症患者可能從父親遺傳了更多的風險變異。而此前的一些研究則更傾向於認為母親更容易將自閉症相關的基因變異傳給下一代。為進一步確認CRE-SVs在自閉症患者中的遺傳效應，研究團隊又對另外1771 個家庭的全基因組序列進行了分析，結果發現這些受檢家庭中的自閉症患者的結構變異也是更多來自父親，而不是母親。
圖2.父母雙方CRE-SVs的遺傳效應
在受檢者中還發現了與自閉症風險相關的基因，包括CNTN4、LEO1、RAF1和MEST。其中，LEO1基因中兩個新發突變通過抑制基因上游調控元件的功能，從而導致基因功能喪失。研究人員利用Nanopore納米孔單分子測序技術，又發現了LEO1基因中8.7kb的序列缺失，但該序列缺失並沒有影響到基因的功能元件。
圖3.Oxford Nanopore測序比對結果
基於以上研究結果，研究人員提出了一種更為複雜的自閉症遺傳模式，即遺傳自母親編碼區的基因變異對子代影響較大，而遺傳自父親非編碼區的基因變異對子代影響較小，當這兩者相結合時，導致了自閉症。
該項研究還處於初期階段，根據目前的研究結果，尚不能明確闡述導致這種遺傳模式的機制，但該研究證實了結構變異對自閉症的影響，為自閉症及其他疾病研究打開了一扇新的大門。
致病性基因變異的範圍，從變異大小來說，可以分為單核苷酸變異（SNVs）、小的插入或缺失（Indels）以及結構變異(SVs)。近幾年利用PacBio、Nanopore等長讀長基因組測序的研究表明，每個人的基因組都有超過20000個的SVs，而SVs帶來的影響比SNVs和Indels的更大。全面的結構變異檢測有望顯著提高目前的遺傳病患者診斷率，二代測序技術存在測序讀長短、對基因組覆蓋不均勻等局限性，常會導致致病變異的漏檢，而三代長讀長技術在檢測結構變異上的靈敏度是二代測序技術的三倍以上，因此三代測序技術是提高疾病診斷率的有效手段。
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