Cell：治療神經退行性疾病有戲！核輸入受體可逆轉異常聚集的RNA結合蛋白

許多被稱作核RNA結合蛋白（RBP）的特殊分子，當錯誤地被放置在細胞核外面時，會形成包括額顳葉痴呆症（FTD）和肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）在內的幾種腦部疾病中觀察到的有害蛋白團塊。由這些致病性蛋白形成的團塊含有導致神經細胞損傷的粘性原纖維。為此，人們想要逆轉這些團塊的形成，並將RBP蛋白重新放回細胞核內的適當位置上。

在正常情形下，核輸入受體（nuclear-import receptor, NIR）結合到RBP蛋白的特定氨基酸序列上，引導它們進入細胞核。在一項新的研究中，美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的生物化學與生物物理學副教授James Shorter博士及其團隊描述了當將NIR添加到由蛋白TDP-43和FUS形成的聚集物中時，會發生什麼，其中蛋白TDP-43和FUS與這些神經退行性疾病相關聯。相關研究結果發表在2018年4月19日的Cell期刊上，論文標題為「Nuclear-Import Receptors Reverse Aberrant Phase Transitions of RNA-Binding Proteins with Prion-like Domains」。

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.03.002。

論文共同第一作者Lin Guo博士說，「當我們增加NIR濃度時，有三個重要且令人驚訝的結果出現了。」首先，在試管實驗中，RBP蛋白團塊溶解了。其次，NIR也會溶解細胞質中的蛋白團塊，並讓功能性RBP蛋白返回到細胞核中。最後，當果蠅疾病模型中增加NIR表達時，它們的壽命延長，而且它們的神經退化下降了。

這些研究人員發現NIR能夠很快地逆轉FUS和TDP-43蛋白團塊形成。RBP在溶液中溶解並形成液滴狀結構通常是在細胞核內發生的，也是RBP蛋白功能的一個正常的組成部分。然而，當諸如FUS和TDP-43之類的RBP蛋白被錯誤地放置在細胞質中時，這種相變發生異常，從而使得這些RBP蛋白形成破壞性的粘性原纖維，這能夠利用NIR蛋白加以校正。但是，NIR蛋白的表達或活性很可能在疾病中下降了。

論文共同作者、Shorter實驗室博士生Charlotte Fare說，「考慮到這種複雜性，我們如今正在努力尋找一種方法來增加NIR蛋白在具有蛋白團塊的神經元中的表達，比如利用基因工程方法或小分子藥物。」

參考資料：

Lin Guo, Hong Joo Kim, Hejia Wang et al. Nuclear-Import Receptors Reverse Aberrant Phase Transitions of RNA-Binding Proteins with Prion-like Domains. Cell, 19 April 2018, 173(3):677–692, doi:10.1016/j.cell.2018.03.002

轉化醫學：生物谷旗下轉化醫學專業平台

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！