更安全有效的CAR-T 2.0療法要來了？

▎葯明康德/報道

2017年是CAR-T療法的元年，兩款重磅CAR-T療法先後獲批。雖然這一革命性療法為患者帶來了曾經難以企及的治療希望，但它仍存在一些問題亟待解決，比如疾病複發、治療毒性和特異性殺傷等問題。為了解決這些問題，波士頓大學（Boston University）的Wilson Wong博士和他的團隊設計了一種他們稱之為「瑞士軍刀」的新型CAR-T療法，有望成為CAR-T療法的2.0版。這一結果近日發表在世界頂級期刊《細胞》上。

目前CAR-T療法的治療流程為：從患者血液中收集T細胞，然後通過基因工程使其在表面表達嵌合抗原受體（CAR），新的工程化CAR-T細胞在實驗室擴增後再重新注入患者體內，對腫瘤進行特異性攻擊。但Wong博士認為，目前的CAR-T療法最大的限制是受體是一種固定的分子，CAR設計完成被T細胞表達後，就不能再被改變。這些改造過的T細胞被輸注回患者體內後，只能任其發揮作用。如果一切如願則皆大歡喜，但如果事與願違，則可能發生危險的副作用——細胞因子釋放綜合征。癌細胞還可能通過抗原逃逸的過程不再表達被識別的抗原，從而躲過CAR-T細胞的追蹤，造成癌症複發。

為了改善CAR-T療法的這些局限性，比如應用範圍窄、缺乏靈活性和不可調控強度等，Wong博士的團隊創建了一個分離、通用和可編輯（SUPRA）的CAR系統。該技術不是依靠單一的固定CAR，而是將其分離成雙組分受體系統：包含在T細胞上表達的通用受體zipCARs，和銜接分子（adaptor molecules）zipFv，後者攜帶可識別癌細胞特定抗原的抗體。這兩種組分通過亮氨酸拉鏈彼此拉合，引導工程化T細胞尋找並摧毀癌細胞。

▲SUPRA CAR系統示意圖（圖片來源：《Cell》）

該技術的核心部分是，改造後的CAR-T是針對疾病的兩種標誌物而建立的，極大地提高了將這一療法用於難治性實體瘤的機會，同時提高了該療法對腫瘤組織的特異性。這也是一種可定製的療法，具有更好的內置調控功能，可用於治療特定類型的血液癌症和實體瘤。

該技術的另一個關鍵部分是添加的銜接分子，可以在治療中引導T細胞識別癌細胞。沒有這些銜接分子，T細胞就不會被激活。當它們被最終清除後，可以重新添加一批銜接分子來對新的目標進行響應。這就像一個「開/關」裝置，可以微調治療的活性以控制毒性，並防止過度活化給患者帶來危險的副作用，而且還能更容易地刺激後續反應以防止複發。

隨後，Wong博士的團隊在小鼠模型中測試了這一新型CAR-T系統。被注射了Her2陽性乳腺癌細胞的小鼠接受一定劑量的zipCAR-T細胞，然後持續兩周隔日接受適當的銜接分子。結果表明，SUPRA CAR療法顯示出和傳統CAR-T療法類似的腫瘤負荷清除率。在血液癌症模型中，小鼠在接受工程化T細胞後持續六天每天注射銜接分子，得到了相似的結果，證明SUPRA CAR系統應對多種不同癌症類型的潛力。

▲Senti Bioscience 科學創始人之一、波士頓大學助理教授Wilson Wong博士（圖片來源：Boston University官方網站）

「我們的當務之急是弄清楚哪些癌症類型會真正受益於這類組合靶向和調控，」Wong博士說。這可能包括具有很高異質性的癌症，因為它們沒有好的單一標誌物。因此，後面的工作將是一個主要重大的挑戰。「每種癌症都可能需要微調銜接分子。」Wong博士補充道。

作為Senti Biosciences公司的科學聯合創始人，Wong博士的團隊正在與Senti合作將該技術轉化進入臨床試驗。雖然癌症是Senti的研究重點，但這一技術也可能應用於自身免疫性疾病。

我們期待這一技術能得到進一步深化和完善，儘快為廣大癌症患者帶來更安全有效的新型CAR-T療法！

參考資料：

[1] CAR-T 2.0? A split, universaland programmable system

[2] Senti scientific co-founder Wilson Wong designs the SUPRA — a new, high performance model CAR-T

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