使用光開關鈣離子治療心血管疾病

基因在整個生命周期內保持不變，遺傳密碼並不一定是一個人的命運。事實上，基因可以打開和關閉，以調節細胞內的許多活動。人體自然會根據內部需求或外部環境的變化來做這件事，現在科學家們能夠在實驗室中開關這些過程。換句話說，研究人員已經創建了能夠實時激活基因組中特定位置的靶基因的工具。這項技術可能有助於科學家闡明不同生物過程中的基因功能，並希望在再生醫學中有用。德克薩斯農工大學的研究人員正在創建一個使用兩種常見元素來做到這一點的系統：鈣和光。

鈣能夠遠遠超過建立強壯的骨骼 - 在這個系統中起著重要的作用，因為它的信號調節細胞內的許多活動，從生長，新陳代謝到體內平衡。

打開鈣離子的流動

德州A＆M生物科學與技術研究所副教授Yubin Zhou博士領導研究開發他稱之為CaRROT系統（用於鈣響應性轉錄重編程工具）。該系統可以高精度地控制體內基因的轉錄 - 換句話說，它可以決定基因如何，何時和何地產生執行各種細胞功能的蛋白質。

CaRROT使用簡單的光脈衝或化學物質，可以誘導鈣離子流入細胞。研究人員在最近發表在「 ACS合成生物學雜誌」上的文章中描述了他們的技術。「這項技術應該允許科學家通過簡單地切換光線或添加或提取激活化合物來打開或關閉任何位置的各種基因」，Zhou說。

研究人員設計了CaRROT來劫持由光產生的鈣信號（使用Opto-CRAC，Zhou和他的團隊開發的另一項技術），以提供CRISPR / Cas9系統衍生的基因組工程工具來打開基因。「當光線開啟時，控制鈣離子的門打開，允許鈣從外部空間流入細胞的細胞質，」周恩來實驗室的研究生Nhung Nguyen說。「這個過程最終打開了特定基因的表達。」 基因表達的開啟然後導致細胞功能的改變。

「我們篩選了數十種工程蛋白質，並進行了多輪優化，使CaRROT系統嚴格響應光線，」周氏實驗室的研究生Lian He博士補充道，他是該研究的第一作者。為了評估CaRROT在哺乳動物細胞中的真正效果，該團隊將對控制神經元和骨骼肌分化的基因進行測試。他們希望他們能夠在再生醫學中使用CaRROT，通過光照照射細胞，將幹細胞精確分化為任何類型的器官。

該研究的合作資深作者Yun Huang博士說：「改善深部組織的光穿透性讓我們樂觀地認為，我們可以使用CaRROT重新編程受損器官中的細胞。」 「有可能有一天，通過將組織暴露在光線下，我們可以通過光調整協調的基因表達來癒合傷口或加速受損組織的再生。」

關閉鈣離子

在最近發表在Angewandte Chemie雜誌上的封面故事中，周和他的團隊發明了一種新的光遺傳學工具，可以完成相反的技巧。隨著光照在"可興奮的"組織（如神經和心血管系統）中的細胞，可以關閉通過細胞膜上的網關（稱為電壓門控鈣通道）的鈣流入。這些通道構成鈣進入細胞的主要途徑，調節一系列生理過程。由於它們的功能障礙涉及許多疾病，因此它們被認為是心血管和神經精神障礙的重要治療靶點。

美國食品和藥物管理局批准的傳統鈣通道阻滯劑已被廣泛用於治療心血管疾病，包括高血壓，心律失常和冠狀動脈疾病。然而，由於其細胞毒性和脫靶效應，這些藥物往往會引起副作用 - 包括頭痛，水腫，危險的低血壓和心悸。「由於這些副作用，臨床上非常需要產生新的介入方法來補充傳統的鈣通道阻滯劑，」Zhou說。「我們的新光遺傳學工具提供了一種非常規方法來詢問用這些電壓門控鈣通道治療的生理和病理生理過程。」

周和他的合作者將遺傳策略與光學技術結合起來，為這些電壓門控鈣通道設計一類新的遺傳編碼抑製劑。「經過大量的優化工作，我們開發出了一種理想的光可切換抑製劑，我們稱之為optoRGK。OptoRGK在可興奮細胞中表現出優異的光誘導抑制鈣離子進入，」周國光助理項目科學家馬國林博士說。 ，誰領導了這個項目。

該團隊在心臟肌細胞中測試了該工具，顯示出黑暗中鈣的節律振蕩，與心臟跳動節奏相匹配。「然而，在藍光照明下，節奏振蕩可以大幅度降低甚至終止，」Zhou說。「值得注意的是，這個過程在移除光源後是完全可逆的。」

用這種方法，研究人員可以調節神經和心血管系統中可興奮細胞的活動。「與可光激活的Opto-CRAC系統相輔相成的是，optoRGK工具包提供了關閉可興奮細胞中鈣信號的獨特機會，」北京師範大學這項研究的合作者Youjun Wang博士說。

「我們的新型光遺傳學工具可以方便地應用於控制由多個生物系統中的電壓門控鈣通道介導的各種生理過程，」Zhou補充說。「雖然傳統的電壓門控鈣通道阻滯劑缺乏可逆性，選擇性和組織特異性，但optoRGK開創了令人興奮的機會，以前所未有的精度介入相關的生理過程，我們希望這些研究最終將導致新一代光固化裝置的治癒癌症，心血管和神經系統疾病。「

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