表觀遺傳大發現：RNA修飾酶在精子介導的獲得性遺傳中起關鍵作用

19世紀初，生物進化的先驅拉馬克提出了著名的拉馬克學說，拉馬克學說有兩個著名的原則，就是「用進廢退」和「獲得性遺傳」。前者指經常使用的器官就發達，不用會退化，比如長頸鹿的長脖子就是它經常吃高處的樹葉的結果。後者指後天獲得的新性狀有可能遺傳下去，如脖子長的長頸鹿，其後代的脖子一般也長。

1859年，達爾文出版了著名的《物種起源》，進化論被廣泛接納，也意味著拉馬克學說的衰落。

然而，近年來精子介導的獲得性表型跨代遺傳成為新的研究熱點，似乎拉馬克學說中的「獲得性遺傳」再次回到了現代生物學的舞台。

『I』m back』,says Lamarck』s giraffe.

4月25日，中國科學院動物研究所段恩奎/張瑩研究組和周琪研究組，與美國 University of Nevada, Reno 的Qi Chen實驗室以及德國 German Cancer Research Center 的Frank Lyko實驗室合作，在Nature Cell Biology雜誌發表題為：Dnmt2 mediates intergenerational transmission of paternally acquired metabolic disorders through sperm small non-coding RNAs的研究論文，該研究揭示了 RNA 甲基化轉移酶 Dnmt2 在精子 RNA 介導的獲得性代謝疾病跨代遺傳中的重要作用。

精子介導的獲得性表型跨代遺傳領域的核心觀點是配子可以利用DNA序列之外的表觀遺傳信息載體（DNA甲基化、組蛋白修飾，RNA 等）將獲得性性狀傳遞給下一代。尤其是近年來關於哺乳動物精子 RNA 在此過程中的作用為這個領域注入了新的活力。

2016年1月，段恩奎、翟琦巍、周琪等課題組合作在Science雜誌發表題為：Sperm tsRNAs contribute to intergenerational inheritance of an acquired metabolic disorder研究論文，該研究高脂飼餵誘導的父代肥胖小鼠模型，發現一類成熟精子中高度富集的小RNA(tsRNAs)可作為一種表觀遺傳信息的載體，將高脂誘導的父代代謝紊亂表型遺傳給子代。

最開始通過將高脂飲食誘導的肥胖小鼠的精子頭部部分（Sperm Heads）注射進正常的受精卵，發現子代小鼠在正常飲食下也會出現類似於父代肥胖小鼠的表型，比如肥胖、葡萄糖不耐受和胰島素抵抗。研究人員推測這類獲得性性狀的傳遞可能和精子細胞中的小RNA變化有關。

此次Nature Cell Biology的工作，合作團隊是在上述Science工作的基礎上進一步發現，RNA 甲基化轉移酶 Dnmt2 對塑造精子 RNA 的「編碼指紋 (coding signature)」具有重要的作用。Dnmt2 缺失破壞了由精子 RNA 序列和 RNA 修飾共同組成的精子RNA 「編碼指紋」，使之不能將父代高脂誘導的獲得性性狀傳遞給子代。文章還發現 Dnmt2 介導的 RNA 修飾能夠改變 tsRNA 的結構和功能，為研究精子 RNAs 的作用機制打開了新思路。也從 RNA 修飾的角度進一步強調了精子 RNA 攜帶的父代獲得性表觀遺傳信息的複雜調控。

引用文獻：

Chen Qi, et al. Sperm tsRNAs contribute to intergenerational inheritance of an acquired metabolic disorder.Science, 2016

Zhang Yunfang, et al. Dnmt2 mediates intergenerational transmission of paternally acquired metabolic disorders through sperm small non-coding RNAs.Nature cell biology, 2018

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