為何PD1-PDL1療法對有的癌症病人無效？

轉載請註明：解螺旋·臨床醫生科研成長平台

腫瘤患者免疫力下降，腫瘤細胞大量增值的原因，是腫瘤細胞上的PD-L1蛋白能與T細胞上的PD-1蛋白結合，從而釋放抑制信號，抑制T細胞活化並導致T細胞凋亡。

PD-1全稱為程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員。PD-L1全稱為程序性死亡受體-配體1，是大小為40kDa的第一型跨膜蛋白。

PD1-PDL1免疫療法是當前備受矚目的新一代抗腫瘤療法，旨在利用人體自身的免疫系統對抗腫瘤細胞。通過PD-1或PD-L1蛋白質抗體，阻止PD-1和PD-L1的識別，從而恢復T細胞的正常識別和防禦攻擊功能，殺死腫瘤細胞。

美國第39屆總統吉米·卡特在接受靶向放療和免疫治療後，醫生在給他做完最近一次腦部磁力共振掃瞄後，沒有發現此前在他大腦中出現的黑色素瘤或新的癌細胞，這也證明PD1-PDL1免疫療法在治療腫瘤方面的潛力。

圖1 PD1-PDL1免疫療法作用機制

PD1-PDL1免疫療法是一種廣譜的抗腫瘤方法，能夠治療多種類型的腫瘤疾病，有效改善患者總生存期。但在臨床的使用過程中發現，PD-1/PD-L1 療法雖然卓有成效，但個體差異卻很大，部分患者獲得了顯著的效果，但部分患者無效。例如肺癌有效率為30%，黑色素瘤有效率達40-50%，膀胱癌為50%，胃癌，食管癌和肝癌的有效率也在30%左右。那為何PD1-PDL1免疫療法對有的癌症病人無效呢？

Genentech公司在2017年11月ESMO腫瘤免疫大會上就收集的300例膀胱癌患者樣本進行了分析，探討了抗PD-L1治療原發性免疫逃避機制和反應性的生物學基礎。主要對研究客觀有效率（ORR），對可評估的組織標本進行探索分析。

研究結果顯示，免疫治療的高反應性與CD8+ T效應基因表達、高新抗原負荷、腫瘤突變負荷相關；低反應性與成纖維細胞的 TGF-β信號通路有關。但該研究提出的TGF-β抑製劑能提高PD-L1抑製劑療效的臨床效果尚無證據，還需要在臨床試驗中進行進一步探討。

因此近期Genentech公司通過研究接受抗PD-L1治療的轉移性尿路上皮癌患者的腫瘤樣本，發現TGF-β蛋白在抗PD-L1治療無效的患者腫瘤組織中高表達，TGF-β蛋白可能參與構建膠原蛋白壁。

在T細胞浸潤少的腫瘤組織中，TGF-β高表達，提示治療療效不佳原因與成纖維細胞的 TGF-β信號密切相關。在轉移性尿路上皮癌患者體內有一種常見的表型，患者的CD8+ T細胞是被腫瘤薄壁細胞排除而不是被成纖維細胞和膠原豐富的腫瘤基質排除。

Sanjeev建立了這種免疫排斥表型的小鼠模型，在小鼠模型體內，同時阻斷TGF-β和PD-L1可降低基質區域的TGF-β信號，促進T細胞浸潤到腫瘤中心，從而引起強有效的免疫反應，導致腫瘤退化，增加抗腫瘤治療效果，這意味著整合這三個獨立的生物學特徵有助於我們更好的理解腫瘤治療過程中的患者個體化差異問題。

圖2 抗TGF-β劑和抗PD-L1劑同時使用能夠降低腫瘤體積和腫瘤增長率

圖3 抗TGF-β劑和抗PD-L1劑同時使用能夠明顯改善細胞邊緣與中心

該研究給抗PD-L1治療無效的原因提出了依據，不過該研究還需要更多的臨床試驗支撐，需要更多腫瘤種類多樣本的觀察。不過相信在未來的發展中，PD1-PDL1免疫療法治療腫瘤疾病將會帶來新的曙光。

參考文獻：

Sanjeev Mariathasan, Shannon J. Turley，Thomas Powles。Nature 554, 544–548

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！