新型降糖葯SGLT2i的DKA風險？這些內容你要知道

導讀

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑製劑（SGLT2i）是一種新型的口服降糖藥物，該類藥物在國外多個國家已經上市並得到越來越廣泛的臨床應用。該類藥物降糖療效確切，無低血糖風險，減輕體重、降低血壓，可能有心血管及糖尿病腎病的保護作用。但是SGLT2i在使用中也存在一些風險，比如我們今天說的DKA及酮症的情況，雖然相關病例少見，但也要引起臨床醫生的重視，以下是兩個真實的病例。

作者：張崇 湖北省襄陽市第一人民醫院

病例一[1]

患者，女，54歲，因嚴重不適被送往當地醫院急診部。3周以來，患者時有噁心、腹痛、嗜睡和呼吸急促，並逐漸加重。患者在42歲時因谷氨酸脫羧酶抗體（GAD-Ab）63U/mL、C肽

入院急查：體溫37℃，血壓140/80mmHg，呼吸26次/分，脈搏120次/分。血氣+生化：pH 6.98，血氧飽和度99%，鉀4.3mmol/L，氯111mmol/L，鈣1.33mmol/L，血糖14.4mmol/L，乳酸1.7mmol/L，肌酐56umol/L，酮體6.3mmol/L。尿檢：PH 5.0，酮體80mg/dL，蛋白30mg/dL，葡萄糖55.5mmol/L。

患者BMI 21.6 kg/m2，平時無煙酒嗜好，發病前未飲酒且規律鍛煉，平素無高血壓、冠心病等心血管疾病史，無酮症酸中毒（DKA）病史；有1型糖尿病家族史。

病例二[2]

患者，女，37歲，中國台灣地區居民，BMI 32.7 kg/m2，有T2DM、高血壓、高脂血症史。因進食沙琪瑪並少量飲酒後突發噁心、嘔吐和上腹部不適被送往當地醫院急診。入院時查血壓135/85mmHg，呼吸23次/分，脈搏110次/分，體溫36℃。心電圖示竇性心動過速。

實驗室檢查：血糖12.05mmol/L，HbA1c 10.6%，肝腎功能無異常，血脂肪酶、澱粉酶、心肌酶譜均正常，血氣+電解質：pH 7.087，PO2122.2mmHg，PCO2122.2mmHg、鈉137mmol/L、鉀4.9mmol/L、氯112mmol/L，血漿滲透壓319 mOsm/L，血酮體2+，乳酸1.8mmol/L。尿酮3+。血常規：WBC 16.2×109/L。

患者T2DM病史19年，近年來一直用格列美脲4mg bid、二甲雙胍850mg bid、西格列汀100mg qd口服降糖治療，其他藥物有厄貝沙坦150mg qd、瑞舒伐他汀鈣5mg qn，口服。由於血糖控制不佳，於2月前加用恩格列凈25mg qd口服治療。

一

兩位患者的診斷是什麼？

兩位患者均被診斷為DKA。第一例患者原發病為LADA，以進行性自身免疫性胰島β細胞功能衰竭為特徵，逐漸導致胰島素缺乏並最終需依賴胰島素，發病年齡多在35-45歲[1]，其實質是T1DM的亞型。該患者本次有明顯的酸中毒表現，血pH 6.98，酮體6.3 mmol/L。第二例患者原發病為T2DM，本次因進食、飲酒後發病，除了酸中毒的表現外，血pH 7.087，血、尿酮體均陽性。

二

患者發生DKA的原因是什麼？

鈉－葡萄糖共轉運蛋白2抑製劑（SGLT2i）是一種新型的口服降糖藥物，2017年CFDA已批准達格列凈在中國大陸上市，即將上市的SGLT2i還有坎格列凈和恩格列凈。SGLT2i不僅能降低血糖，還能輔助降低體重、血壓和血尿酸水平，並減少尿蛋白的排泄[3]。正是由於其具備如此多的優點，SGLT2i在國外及我國上市即受到了醫生和患者的青睞，從而忽視了其可能存在的副作用（SGLT2i於2013年在國外上市，2016年在中國台灣地區上市）。

2013年3月-2014年6月，FDA即發現有20例使用SGLT2i的患者發生DKA，隨即在2015年5月發出警告[4]。2017年9月，中國台灣地區報道了我國首例使用SGLT2i時出現DKA的T2DM患者[2]。目前認為，SGLT2i可能通過多種機制引起DKA[5]：①降低胰島素分泌並促進胰高血糖素分泌。②增加遊離脂肪酸氧化。③降低腎酮體清除率。④降低血容量。

第一個病例中患者發生了DKA，但是由於目前SGLT2i只被批准用於T2DM，而本例患者為LADA，該病例為超適應證用藥。對於LADA的治療，首先應避免使用磺脲類藥物，如代謝狀態（血糖、糖化血紅蛋白、胰島功能等）良好，可考慮使用除磺脲類外的其他口服降糖葯治療方案（雙胍類等），直至進展至胰島素依賴階段。胰島自身抗體高滴度且代謝狀況較差的LADA患者應早期使用胰島素治療。

第二個病例中患者發生DKA看似由進食沙琪瑪及少量飲酒引起，但這些情況為患者多年日常生活中的普通事件，其從未發生過DKA，而患者2月前加用了SGLT2i藥物，最終被懷疑為SGLT2i使用期間引起的DKA。值得注意的是，該患者住院期間血糖一直未曾超過13.9mmol/L，這一點值得大家關注。

三

使用SGLT2i時發生DKA有哪些特點？

由上可見，不管是T1DM還是T2DM，使用SGLT2i時有可能發生DKA，不過這種風險並不高。從現有的數據看，從使用SGLT2i治療到發生DKA的平均時間約為2周[3]。

使用SGLT2i時發生DKA及酮症的患者癥狀往往不典型，血糖通常不超13.9mmol/L，被稱之為「血糖不高的DKA」，往往不易被診斷[4]。這一點尤其需要引起注意。

四

使用SGLT2i時如何減少DKA風險？

2016年2月12日，歐洲藥品管理局（EMA）發布信息稱，藥物警戒風險評估委員會（PRAC）已完成對SGLT2i的審查，並提出使糖尿病酮症酸中毒風險最小化的建議[6]。筆者結合我國相關領域的專家建議[3]，對減少使用SGLT2i期間發生DKA的注意事項總結如下：

1.對於院外服用SGLT2i的患者，醫生應告知其DKA的常見癥狀，包括快速消瘦、噁心、嘔吐、腹痛、極度口渴、呼吸深快、意識混亂、異常睏倦、呼吸爛蘋果味，或是在尿液或汗液中有不同氣味。如果出現這些癥狀，立即就醫。

2.不管是院內還是院外服用SGLT2i的患者，即使血糖水平不高，如有癥狀符合條件，醫生也應考慮發生DKA的可能性。

3.如果患者被懷疑或確認為DKA，應立即停用SGLT2i，除非確認DKA是由其他原因引起的或已解決，方可重新開始治療。

4.如果患者存在DKA的危險因素，應慎重給葯。這些因素包括：①胰島β細胞儲備量少（胰島功能較差）。②病情限制食物攝入或可導致嚴重脫水。③由於疾病、手術或酒精濫用使胰島素突然較少或對胰島素的需求增加。

5.因重大外科手術或嚴重疾病住院的患者暫時停止SGLT2i治療。

參考文獻

[1]Markey A G, Scott T A, Killen J C, et al. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors: Think twice about diabetic ketoacidosis[J]. Aust J Gen Pract,2018,4(4):223-225.

[2]Lin Y H. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors induced eu-glycemic diabetic ketoacidosis: The first report in a type 2 diabetic (T2D) Taiwanese and literature review of possible pathophysiology and contributing factors[J]. J Formos Med Assoc,2018.

[3]紀立農，郭立新，郭曉蕙，等. 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT2)抑製劑臨床合理應用中國專家建議[J]. 中國糖尿病雜誌,2016,24(10):865-870.

[4]FDA warns that SGLT2 inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid in the blood. https://www.fda.gov/downloads/drugs/drugsafety/ucm446954.pdf

[5]劉敏，蘇娜，徐珽. SGLT2抑製劑引發糖尿病酮症酸中毒的機制研究進展[J].中國醫院藥學雜誌,2018(03):1-5.

[6]歐盟擬採取措施降低鈉-葡萄糖2型轉運體抑製劑的酮症酸中毒風險[J]. 中國藥房,2016,27(16):2217.

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