免疫相關腫瘤反應評估標準

導讀

隨著腫瘤精準治療日益受重視，越來越多的靶向藥物，包括血管生成抑製劑，免疫調節劑，信號轉導抑製劑，DNA損傷調節劑，激素製劑等被應用於臨床實踐。免疫治療製劑是一種獨特的新型治療製劑，免疫治療患者的影像學表現可能與傳統細胞毒性治療不同。免疫治療的患者可能會表現出延遲反應，腫瘤萎縮，大小穩定，然後短暫腫瘤增大，或穩定，應答後首發新病灶。這些較新型治療反應模式使得傳統標準，如WHO和RECIST在檢測腫瘤負荷變化方面並不是很理想。因此，許多試驗正在驗證較新型影像學反應標準，如實體瘤免疫相關療效評價標準（irRECIST）和免疫相關反應標準（irRC），以有效監測患者的免疫治療療效。

過去的三十年中，診斷性影像學反應評估已經發生了很大的變化。WHO標準引入了基於腫瘤徑線乘積（SPD，即：腫瘤最大長徑乘以與之垂直的最長徑）評估腫瘤負荷以及通過治療過程中從基線開始的變化來決定治療效果的概念。

然而，WHO標準卻為常規應用帶來了挑戰，如評估腫瘤負荷時缺乏有關需測病灶的最小尺寸以及總病灶數量的定義。

為克服這些局限性，美國癌症研究所，歐洲癌症研究與治療組織（EORTC）和WHO於2000年提出了實體瘤療效評價標準（RECIST）。

RECIST彌補了WHO標準的缺陷，並制定了腫瘤反應評估具體指南，同時也簡化了腫瘤測量。

基於約6500名患者的資料庫統計學分析（包括新病灶，淋巴結，骨病變和囊性及壞死病變的更新評估），2009年制定了修訂版RECIST，即RECIST 1.1。這些標準將治療成功定義為腫瘤負荷減輕，且無任何新病灶，治療失敗定義為早期腫瘤生長和新病灶出現。

然而，儘管RECIST在評估各種實體瘤反應反面取得了巨大成功，它的主要缺點在於其主要用於評估細胞毒性治療後腫瘤縮小療效的評估，而對於測量除萎縮外的抗腫瘤活性並非最佳標準。

此外，監測腫瘤負荷變化的一維方法未考慮諸如腫瘤增強等其他參數，這樣就需要不斷修訂RECIST。

較新型治療--腫瘤免疫治療

近年來，隨著靶向治療製劑越來越多地應用於腫瘤治療，腫瘤藥物研發發生了範式轉變。靶向治療包括許多類藥物，如血管生成抑製劑，免疫調節劑，信號轉導抑製劑，DNA損傷調節劑以及激素藥物。

許多靶向治療通過增強抗腫瘤免疫反應，誘導細胞抑制效應，並且不似常規化療製劑樣殺傷細胞。免疫調節劑或免疫檢查點抑製劑通過抑制免疫系統中的調節步驟起作用，從而促進T細胞增殖和活化，以誘導腫瘤浸潤和消退。

隨著美國國立衛生研究院ClinicalTrials.gov註冊表上列出的幾種藥物以及近1,500項腫瘤免疫治療試驗的獲批，腫瘤免疫治療領域迅速擴大。目前，三種主要藥物，即CTLA-4抗體（Ipilimumab，Tremelimumab），PD-1抗體和PD-1/PD-L2抗體（Nivolumab，Pembrolizumab，Atezolizumab）正處於研究中，並且已經獲美國FDA批准。

CTLA-4在T細胞表面完全表達，其主要通過抵消T細胞共刺激受體CD28的活性來調節T細胞早期活化的幅度。CD28和CTLA-4共享相同的配體：CD80和CD86。T細胞表面上的CTLA-4表達不僅積極地向T細胞分配抑制信號，還通過與CD28競爭，與CD80和CD86結合，以減少T細胞活化。

PD-1是一種跨膜抑制蛋白，表達於T細胞，B細胞和NK細胞。與CTLA-4相反，炎症反應時，PD-1限制自身免疫和外周免疫組織中的T細胞活化。PD-1抑製劑增強了組織和腫瘤微環境中的效應T細胞活性。

由於既往試驗證明，免疫檢查點抑製劑具有協同作用，因此多項臨床試驗正在研究免疫調節劑組合方案。晚期黑色素瘤隨機對照試驗表明，單用ipilimumab或將ipilimumab作為輔劑治療高危黑色素瘤時，總生存改善。

另外，Wolchok及其同事發現，同時使用nivolumab和ipilimumab治療晚期黑色素瘤患者後，大量患者具有可行的安全性和臨床活性。免疫治療製劑也可用於其他惡性腫瘤的治療，如NSCLC。

免疫相關標準

新興靶向免疫治療的應用導致出現了新的治療反應模式，傳統反應評估標準，如RECIST可能不足以監測這些治療的反應。RECIST依賴於細胞毒性治療後腫瘤縮小，從而評估反應，而免疫治療製劑成功治療反應的表現具有多樣性。

相較於細胞毒性治療，免疫治療反應相關腫瘤負荷主要差異之一為適宜反應滯後時間較長，將持久穩定疾病（SD）視為抗腫瘤活性的代表。免疫治療相關的另一個非常規反應是初始治療階段，預先存在的病灶擴大以及新病灶發展，按照傳統標準，該疾病將分類為進行性疾病（PD）。

然而，免疫治療製劑治療的患者中，初始擴大以及新病灶發展後隨訪可見治療反應（穩定或腫瘤負荷改善）。

免疫治療初始階段，腫瘤負荷增大或新病灶發展的原因可能是短暫爆發，並且在組織學基礎上解釋為腫瘤生長直至出現足夠免疫反應或瞬時免疫細胞浸潤。新病灶出現歸因於T細胞浸潤入腫瘤沉積物中。這類反應不應歸類於進展，而是假性進展。假性進展患者通常無癥狀，而真進展患者會表現出臨床惡化癥狀。4-6周短期隨訪通常可證實真性與假性進展。

為解釋這些免疫治療製劑的差異，腫瘤學家，免疫治療專家和監管專家組成了多學科小組，討論並制定了「免疫相關反應標準（irRC）」。

免疫相關標準與傳統標準之間的主要區別性特徵是：

a）由於免疫治療反應可能延遲，因此應進行連續兩次（時間間隔至少4周）進行疾病進展或腫瘤治療反應的影像學評估；

b）新病灶出現並不一定表示免疫治療患者進展。為評估腫瘤負荷深層次變化，應至少在4周後進行隨訪影像學檢查以評估新病灶；

c）符合腫瘤大小標準的新病灶被評估為「新的可測量病灶」並納入「總腫瘤負荷」。免疫反應標準類似於確定基線時總腫瘤負荷的傳統標準，包括篩選可測量（靶標/指標）或不可測量（非靶標/非指標）病灶。

最新irRC和irRECIST研究和驗證

自創始至今，免疫相關反應標準已經用於多項臨床試驗，然而，仍需要有力的證據證實其優於傳統標準的優勢。自初次引入後，免疫標準經過多次修訂（irRC, irRECIST, iRECIST），但基本概念並沒有大的改變。

irRC概念已被納入美國FDA和歐洲藥品管理局（EMA）的監管指導文件，其應用範圍擴展到黑色素瘤以外的幾種癌症，包括肺癌，腎癌和淋巴瘤。這些標準是藥物研發早期階段的主要支柱，但尚未被施用於監管機構（例如FDA）進行上市批准所必需的III期試驗。

一項多中心II期試驗研究了預先治療的晚期黑色素瘤患者應用ipilimumab單葯治療的安全性和療效，主要終點為最佳總反應率，相對於WHO標準（27%），irRC標準下的疾病控制率為35%。

一項納入pembrolizumab治療的ipilimumab難治性和ipilimumab初治黑素瘤患者的隨機試驗中，相較於RECIST 1.1，應用irRC出現更高的24周無進展生存期（PFS）。Hodi等人完成的KEYNOTE-001Ib期研究納入了655名患者，327名進行了≥28周成像隨訪，其中7%的患者出現非典型反應。根據生存分析，修改後的標準可能防止治療過早停止，因為傳統RECIST可能低估了約15％的患者pembrolizumab獲益。

免疫反應標準具有潛在的優勢，然而在實踐中，RECIST是一種高度驗證和可重複的工具，大多數試驗仍運用RECIST 1.1評估治療反應。研究人員需要更靈活地運用他們的判斷力，通過修訂RECIST標準，超越傳統「進展」的定義繼續進行治療。

RECIST確定疾病進展的患者中，4-6周重複掃描前臨床穩定的患者繼續治療。重複掃描證實進展的患者終止治療。某些免疫治療試驗中，儘管重複影像學檢查證實進展，但只要獲得臨床意義的獲益，研究人員和醫學監測人員就可以繼續進行治療。

免疫相關不良事件

免疫系統增強以對抗癌症時，也可能發生預期之外的自發免疫併發症。臨床出現癥狀和無癥狀患者均可見免疫相關不良事件的影像學表現。

這些不良事件包括結腸炎（瀰漫性結腸炎和伴有憩室病的節段性結腸炎），內分泌異常，如垂體炎和甲狀腺疾病，肝炎，胰腺炎，肺炎，皮炎和肉瘤樣反應等。

不良事件可發生於治療的任何階段。以下時間段內，不良事件中位發病通常隨之而來：因器官系統受「3周時皮膚相關事件，3-9時肝炎，8周時胃腸表現以及7-20周時內分泌失調」影響而異。幾乎所有免疫相關不良事件均可通過停止免疫治療，並施用類固醇治療。

功能性標準

監測新療法反應的新興領域包括功能成像領域，如灌注成像（CT/MR/US），18氟-氟代脫氧葡萄糖PET成像和擴散加權成像（DWI）。

目前尚無公認的用於免疫腫瘤藥物治療患者的功能性反應標準。結合PET功能性信息和CT解剖學信息的PET-CT成像可用於分期和治療後隨訪多種惡性腫瘤，如黑色素瘤和肺癌。

免疫-PET研究探究了非FDG放射性示蹤劑的可能性--使用可以評估CTLA-4，PD-1，PDL1細胞表達狀態的標記單克隆抗體。這些非侵入性免疫診斷方法可以提供免疫腫瘤藥物病理生理學新見解，但仍需進一步研究。

放射組學是一個新興領域，涉及不同的預測建模技術和特徵篩選，目前正在研究放射組學以確定預後分析的最佳配置。放射組學模型在預測各種癌症（包括早期和晚期肺癌和頭頸癌患者）生存期和其它臨床結局中發揮互補作用。

總結

免疫治療製劑是當前正在測試和批准用於治療各種惡性腫瘤（包括實體瘤，淋巴瘤和白血病）的抗癌藥物新模型。它們的治療反應模式和治療相關併發症不同於傳統化療方案。

儘管接受免疫治療的患者應用了標準化的反應評估標準，但是仍需要了解免疫治療患者的治療反應差異並應用最新免疫相關反應標準。

同樣，認識並及早診斷免疫相關不良事件對於成功治療併發症至關重要，適宜情況下，患者可繼續參與試驗，從而持續獲得生存獲益。

文章編譯自：Bhanusupriya Somarouthu, MD,Susanna I Lee, MD, PhD,Trinity Urban,MA,Gordon J Harris,PhD,Cheryl A Sadow,MD, Avinash Kambadakone-Ramesh,MD, FRCR. Immune-related Tumor Response Assessment Criteria: A Comprehensive Review.British Institute of Radiology 2018.

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！