基因組與信息技術將揭開精神疾病——雙相情感障礙的迷霧

雙相情感障礙（也稱躁鬱症）是一種嚴重的精神疾病。音樂家貝多芬、電影明星費雯麗和文豪海明威等人都曾是雙相情感障礙患者。由於雙相情感障礙的生物學基礎一直不清楚，這種疾病的治療效果就不理想。

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牛津大學精神病學系的Paul Harrison大夫指出目前的精神病學仍然依賴於十九世紀的診斷方式：基於癥狀而不是生物標誌物。藥物治療方法也是偶爾被發現的。雙相情感障礙代表了這種令人不滿意的現狀。雙相情感障礙是如何評估和治療的，在這些年中幾乎沒有改變。停滯的重要原因，是缺乏對這種疾病生物學基礎真正的理解。

而現在科學家們已經向前邁出了一步，逐漸確定了幾個雙相情感障礙的風險基因和部分基因網路。其中電壓門控鈣離子通道被認為是疾病過程的一部分，有作為藥物靶標的希望。基因組學、幹細胞技術和信息技術正被結合使用來理解雙相情感障礙。

來源 Trends in Neuroscience

已確定的雙相情感障礙易感基因

父母如果患雙相情感障礙，孩子得這種疾病的風險增加十倍。但是人們沒法從這種遺傳風險中，找出符合孟德爾遺傳規律的主要效應基因。大多數精神障礙，都有多個易感基因位點，每個位點對疾病都有小的影響。可以用全基因組關聯研究（GWAS）進行識別。科學家們已經進行了好幾個針對雙相情感障礙患者的GWAS和Meta分析。到目前為止，確定了19個顯著位點。由於完成的GWAS樣本量不大，還有更多的位點有待識別。

GWAS分析顯示：雙相情感障礙和精神分裂症的風險位點具有顯著的共同性，與其他主要精神疾病也有重疊。精神分裂症和雙相情感障礙之間的一個區別是：拷貝數變異在後者中更不顯著。

研究上有突破的兩個基因

雖然雙相情感障礙的基因組學尚處於起步階段，但人們已經開始了解它所關聯的生物學基礎。研究人員的興趣集中在兩個基因（CACNA1C 和ANK3）。CACNA1C是編碼L型電壓門控鈣離子通道（VGCC）亞基的基因。ANK3編碼錨蛋白G，它將軸突電壓門控鈉通道連接到細胞骨架上，在樹突和膠質細胞里起作用。

在CACNA1C基因中，雙相情感障礙的風險多態性指數rs1006737位於第三內含子。現有的數據表明，風險等位基因與基因產物的表達和活性增強有關。

電壓門控鈣離子通道（VGCC）A 結構 B家族分類 來源 Trends in Neuroscience

GWAS揭示的電壓門控鈣離子通道位點是非編碼的。而大規模的外顯子研究顯示，不同的變異體可以破壞電壓門控鈣離子通道的編碼序列。它們可能通過影響基因表達的方式起作用，包括甲基化、替代啟動子和RNA剪接。

電壓門控鈣離子通道存在巨大的多樣性。鑒定雙相情感障礙特定的電壓門控鈣離子通道，是一個挑戰。關於人的電壓門控鈣離子通道亞單位轉錄多樣性的信息很少，特別是在大腦中。

CACNA1C基因的剪接產生大腦中特異表達的通道異構體，和其它組織中的生物物理性質及電壓門控效果都不同。這提示了如果選擇性地靶向剪接變異體，也許能將治療效果最大化。

相關通路和可能的葯靶

科學家用Meta分析歸納了雙相情感障礙的相關通路，總共有六種，包括谷氨酸、鈣信號、第二信使和激素通路。這些發現支持雙相情感障礙至少部分是離子通道病的可能性，其中異常鈣信號是很重要的。

雙相情感障礙中的鈣信號，將遺傳學、病理學和治療學都聯繫了起來。不同的研究結果表明細胞內的鈣信號在患雙相情感障礙的人中增加。這種增加可以被鋰減弱，這是用鋰治療雙相情感障礙的原理之一。

這些發現導致L型電壓門控鈣通道拮抗劑——原本用於治療心絞痛、高血壓和癲癇的藥物，可用於治療雙相情感障礙。比如普瑞巴林（pregabalin）和拉莫三嗪（lamotrigine）。今後的研究重點是詳細了解腦的電壓門控鈣離子通道阻斷劑對雙相情感障礙相關表型的影響，包括情緒、認知、睡眠和腦活動的細節。並將不同的電壓門控鈣離子通道基因型作為影響因素，考慮進去。

運用幹細胞研究雙相情感障礙

既然識別特定的電壓門控鈣離子通道亞基，和其異構體介導的風險很重要。這就需要使用合適的細胞或動物模型，模擬人體內的狀況進行研究。誘導多能幹細胞(iPSCs)被證明在這上面是很有用處的。誘導多能幹細胞產生的神經元已經提供了數據，來支持細胞層面雙相情感障礙相關表型的存在，包括鈣信號的改變。

3D分化方法現在能用於產生「腦球體」（brain spheroids）。在雙相情感障礙中使用腦球體進行研究可能有助於識別通路級的表型，而CRISPR技術可以選擇性地控制疾病相關的電壓門控鈣離子通道亞型和變異體，有助於鑒定關鍵的分子機制。

信息技術的發展可以全面採集癥狀

在提高雙相情感障礙評估的可靠性和有效性方面，主要的進步來自信息技術的發展，包括聯網的可穿戴設備日益廣泛的應用。智能手機等設備不僅可以遠程捕獲癥狀的自我報告，還可以遠程採集行為、認知和生理方面的狀況，其中包括心率、活動、地理定位、語音和環境交互等不同情況。這就可以體現雙相情感障礙最重要的一點——癥狀隨時間而波動變化。

但目前在用數字技術分析雙相情感障礙上，還有許多技術和實際問題需要克服。其次，得到的數據集龐大而複雜，信息的提取、分析和解釋並不簡單。這一領域的發展將需要跨學科的工作，結合先進的數學分析方法，並獎勵患者，以確保他們的長期參與。

總結與展望

儘管存在很多待解決的問題，專家們認為在進一步了解雙相情感障礙的機理上，可以持樂觀態度。首先，一些雙相情感障礙風險基因的發現，有可能改變我們對其發病機制和神經生物學的理解。其次，使用數字技術和遠程感測器，對所得數據的進一步分析，已經允許用縱向的、定量的方法描述雙相情感障礙。這提高了預測個體臨床疾病進程的潛力，也為雙相情感障礙的行為和生物學研究，提供更複雜的表型。這兩個領域中，共同的特徵是「大數據」的重要性越來越大。

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這些新方法運用的最終目標，是允許雙相情感障礙被更科學的、基於證據的方法，分類、測量和治療。雙相情感障礙研究方面的進展，說明精神疾病正處於從描述性綜合征走向更多的定量和數字表型的旅程。儘管這個過程會有很多困難，雙相情感障礙研究有較大出現變革的潛力，將會有更理性、更有效和更個性化治療的發展。

參考資料

1 Identification of Pathways for Bipolar Disorder A Meta-analysis.JAMA Psychiatry, 2014, Vol 71, p657–664

2 The Emerging Neurobiology of Bipolar Disorder.Trends in Neuroscience, 2018, Vol 41, p18–30

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