Nature突破：靠吃藥就能不餓？科學家們向前邁進重要一步

最新發表在Nature雜誌上的一項研究中，一個國際科學家小組在對抗肥胖研究方向上取得突破進展，首次描述了一種複雜的、被激活後能夠抑制飢餓的受體的關鍵結構信息，為治療肥胖、糖尿病等疾病的藥物研發提供了重要的依據。

中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗研究員、德國萊比錫大學Annette G. Beck-Sickinger教授以及德國雷根斯堡大學Max Keller博士是這篇題為「Structural basis of ligand binding modes at the neuropeptide Y Y1 receptor」的論文的共同通訊作者。

作者們表示，製藥公司長期以來一直在嘗試開發能夠抑制飢餓的小分子藥物，然而，先前一直沒有人確切地知道相關受體（也就是藥物的靶點）是什麼樣的，這就使得開發調節這些受體的藥物變得非常困難。

神經肽Y是最重要的神經肽類物質之一，在細胞內通過與其受體結合，發揮調節食物攝取、能量平衡等重要功能。在這項研究中，科學家們將目光鎖定在了「神經肽Y受體」上（在人體內，神經肽Y受體包括Y1R、Y2R、Y4R和Y5R四種亞型，神經肽Y主要通過激活Y1R刺激食慾），並確定了神經肽Y受體Y1R的首個晶體結構，破譯了數以千計組成該受體的碳、氧、氮和其他原子以及它們是如何相互結合的。

Jens Meiler"s team determined the first crystal structure for a neuropeptide Y receptor, deciphering the thousands of carbon, oxygen, nitrogen and other atoms involved with it and how they bind to one another. Credit: Brian Bender/Vanderbilt University

參與該研究的Jens Meiler教授說：「這是藥物發現過程中一個非常重要的里程牌。這篇論文的最大貢獻是弄清了組成Y1R的所有原子的空間位置以及各原子之間的結合方式。在不清楚Y1R結構前設計靶向它的藥物，就好比在不知道鑰匙孔形狀的情況下來設計鑰匙。而現在，我們已經清楚的知道，該受體的結構中存在一些能夠讓小分子藥物結合的『小口袋』。」

圖片來源：16sucai

先前已有研究表明，當Y1R這一受體的功能被阻斷後，小鼠會變得肥胖。接下來，科學家們要做的就是靶點驗證：證明該受體確實能夠控制飢餓。

「正常情況下，一旦你吃了東西，機體就會產生神經肽Y來激活Y1R，然後，你就會不再感到飢餓，從而停止進食。我們的想法是，通過小分子藥物直接上調Y1R的活性（也就是不靠吃東西，而用藥物激活Y1R），從而產生不餓的感覺，達到少吃的目的。」Meiler教授解釋道。

責編：風鈴

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參考資料：1）Characterizing "keyhole" is first step to fighting obesity at cellular level

2）抗肥胖藥物靶點研究的新突破——神經肽Y受體Y1R的三維結構揭示藥物分子作用機制

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