Science：非編碼DNA變異也會增加自閉症風險

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近年來，科學家們已明確指出首次出現的基因突變（即新生突變）導致大約三分之一的自閉症譜系障礙（autism spectrum disorder, ASD）病例。在一項新的研究中，來自美國加州大學聖地亞哥分校等研究機構的研究人員發現了一類新的罪魁禍首：非編碼DNA區域中發生的罕見的遺傳性變異，它們可能解釋著餘下風險因素（即除新生突變之外的風險因素）中的一些。相關研究結果發表在2018年4月20日的Science期刊上，論文標題為「Paternally inherited cis-regulatory structural variants are associated with autism」。

圖片來自CC0 Public Domain。

這些新發現的風險因素與已知的自閉症遺傳原因有兩種重要的不同之處。首先，這些遺傳性變異並不直接改變基因，而是破壞打開和關閉基因的DNA控制元件，即順式調控元件（cis-regulatory element, CRE）。其次，這些遺傳性變異不是作為自閉症兒童的新突變發生的，而是從他們的父母遺傳下來的。

加州大學聖地亞哥分校醫學院的Jonathan Sebat教授說，「十年來，我們已知道自閉症的遺傳原因部分上是由基因編碼的蛋白序列發生的新生突變。但是，基因序列僅占基因組的2％。」

為了研究ASD患者基因組中剩下的98％的DNA序列，Sebat和他的同事們分析了來自2600個家庭的9274名受試者的完整基因組。在聖地亞哥的人類長壽公司（Human Longevity Inc.）和Illumina公司測序了一千名受試者的基因組序列，並在加州大學聖地亞哥分校的聖地亞哥超級計算中心分析了這些被測序出的DNA序列。這些數據隨後與來自Simons Simplex Collection自閉症資料庫和Autism Speaks MSSNG全基因組測序項目（Autism Speaks MSSNG Whole Genome Sequencing Project）的其他大型研究相結合在一起。

這些研究人員隨後分析了結構變異（structural variant, SV）：缺失的或重複的DNA片段，這些片段的缺失或重複破壞了基因的順式調控元件（CRE），因而這些結構變異被稱作CRE-SV。這些研究人員從完整的家族基因組中發現從父母中遺傳的CRE-SV也會促進ASD產生。

論文共同第一作者、加州大學聖地亞哥分校Sebat實驗室博士後研究員William M. Brandler博士說，「我們還發現CRE-SV主要遺傳自父親，這是令人吃驚的。之前的研究已發現一些蛋白編碼變異（即編碼蛋白的基因發生的變異）主要遺傳自母親，這種現象被稱為母本起源效應（maternal origin effect）。我們發現非編碼變異（即基因組中非編碼DNA發生的變異）存在的父本起源效應（paternal origin effect）提示著母親和父親的遺傳貢獻可能存在著本質上的差異。」

Sebat說，當前的研究並沒有確切地解釋是什麼機制決定了這些親源效應（parent-of-origin effect），不過他提出了一種合理的模型。

他說，「人類存在著廣泛的遺傳變異，其中編碼變異（coding variant）具有較強的效應，而非編碼變異（noncoding variant）具有較弱的效應。如果男性和女性對這些變異的耐受性存在著差異，那麼這可能會產生我們觀察到的這些親源效應。」

原始出處：

William M. Brandler, Danny Antaki, Madhusudan Gujral et al.Paternally inherited cis-regulatory structural variants are associated with autism.Science, 20 Apr 2018, 360(6386):327-331, doi:10.1126/science.aan2261

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