上海藥物所利用小分子化合物實現在體心肌細胞轉分化

體細胞重編程及轉分化的研究為細胞替代療法及體外藥物篩選提供了新思路。早期的體細胞重編程均需要由病毒攜帶相關轉錄因子的組合來實現。小分子化合物由於其劑量及作用時間的易控性及良好的成藥前景，一直在體細胞重編程及轉分化研究中受到重視。目前，小分子組合已經可以在體外成功將多種體細胞誘導成為誘導多能幹細胞（iPSCs）、神經前體細胞、神經元、內胚層前體細胞以及心肌細胞等。然而，小分子組合能否在體內原位誘導體細胞的重編程尚不清楚。

中國科學院上海藥物研究所謝欣課題組一直致力於小分子化合物誘導體細胞重編程及轉分化的研究，2015年報道了包含BrdU在內的小分子化合物組合可以在體外實現全化學誘導iPSCs（Cell Research, 2015;25(10):1171-4）；同年還利用3-7個小分子化合物的組合成功在體外實現了小鼠胚胎成纖維細胞向心肌細胞的轉分化。這些化學誘導獲得的心肌樣細胞（CiCMs）可以自動有節律收縮，表達心肌特異性的基因，並擁有心肌類似的電生理特徵（Cell Research, 2015;25(9):1013-24）。

基於體內心臟部位的微環境可能有助於CiCM產生及存活這一假設，近期謝欣課題組大膽地將在體外能夠誘導CiCM產生的小分子組合CRFVPTM（C, CHIR99021；R, RepSox； F, Forskolin； V, VPA； P, Parnate；T, TTNPB； M, Rolipram）給予小鼠，並通過譜系追蹤實驗發現小分子組合可以將心臟部位的成纖維細胞誘導成為CiCM，而且轉分化現象僅在給葯一周後即開始出現。當給葯六周後，出現的CiCM從形態及各類心肌相關標誌物的表達方面均接近臨近的心肌細胞。更有意思的是，該小分子組合可以有效抑制心肌梗死模型小鼠中心臟的纖維化，並促進心臟功能的恢復。目前小分子化合物誘導體內心肌細胞轉分化的效率尚有待提高，但該研究概念性地證實了小分子藥物可在體內誘導體細胞的原位重編程並進行功能性修復，為進一步研究奠定基礎。研究成果於4月18日在線發表於《細胞研究》（Cell Research）。該研究在謝欣指導下完成，論文的第一作者為同濟大學博士研究生黃陳穩。

謝欣主要從事基於GPCR的新葯發現及機制研究，以及小分子化合物調控幹細胞命運的研究。該研究工作得到中科院「器官重建與製造」先導專項、科技部重大科學研究計劃及國家自然科學基金的支持。

A.體內給葯的流程設計。B. 按A圖中Scheme 5給予Fsp1-cre:R26RtdTomato 小鼠CRFVPTM小分子組合6周後，即可觀察到心臟部位成纖維細胞向心肌細胞的轉分化

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