專家稱找到腎臟破壞因子引爭議

Nate Henry（右）是Nick的健康的雙胞胎兄弟。Nick體內一種叫作suPAR的高水平分子或是導致他產生疾病的原因。 圖片來源：Kevin Beasley

Nick Henry首次感到腎病癥狀是在2004年，事情發生在他19歲時被一隻蜘蛛叮咬產生嚴重反應之後。「有一天早上我醒來後，從頭到腳都是腫脹的。」他回憶說。這種腫脹是他的腎臟不再正常工作的標誌。活組織檢查證實他患有局灶性節段性腎小球硬化症（FSGS），這是一種嚴重的腎臟疾病。

隨後，Henry經過治療後好轉。然而，他的病情再次迅速惡化。到2014年7月，他位於美國路易斯安那州什里夫波特市醫院的醫生決定切除他的兩個腎臟。次月，Henry接收了來自健康的雙胞胎兄弟Nate的腎臟移植。

然而，腎移植一天之後，Henry的腫脹感又來了。手術後三天，Henry的醫生不得不承認，新移植的腎臟已經發病了。Henry新腎臟突然失去功能，這是長期以來困擾腎臟病醫學領域的又一個病例，該現象可被追溯到20世紀70年代腎臟移植成為尋常之後。多達30%的腎移植在FSGS患者身上失敗，其原因並非是醫生猜測的身體免疫排異反應，而是因為新器官立即開始屈服於導致原有器官破壞的疾病過程。

慢性腎臟疾病影響著美國14%的人口，據估計，全世界有近6億人受到影響。這種疾病會逐漸侵蝕腎臟過濾血液的能力，通常會導致心血管疾病和過早死亡。腎臟疾病尤其危險，因為當第一個診斷信號出現時，病人的大部分腎功能已經被不可逆轉地「燒掉」。從歷史上看，主要的危險因素是高血壓、糖尿病和非裔美國人血統。

在努力應對這一毀滅性疾病（並依靠透析來維持生命）時，Henry去伊利諾斯州芝加哥諮詢腎臟疾病專家、拉什大學醫學中心內科主任Jochen Reiser。Reiser和其他人的研究極大地挑戰了傳統的腎臟病風險圖景。他認為，如果suPAR（一種被稱為可溶性尿激酶纖溶酶原激活體受體的蛋白）水平較低，那些具有高風險基因的人將不會比沒有這些基因變異的人更容易患上腎臟疾病；而如果suPAR水平很高，無論其是否具有基因突變，那麼他們都更有可能患上這種疾病。

受到攻擊的器官

在嚴重腎臟病情況下，一種血液傳播分子——suPAR會擾亂器官的過濾單元，或是腎小球（可清除血液中廢物和液體）。其他的分子可能加劇這種攻擊。

那麼，導致這種損害的原因是什麼呢？Reiser懷疑，這種神秘的血源性分子會通過其細胞表面的受體分子擾亂足狀突細胞。他關注的其中一種是β3-整合蛋白，該分子的激活會擾亂細胞的形狀和動力。當他尋找能改變整聯蛋白受體鎖的分子鍵時，他發現腫瘤學家已經在研究其中一種該類蛋白——尿激酶PAR（uPAR），這是一種細胞表面受體，在癌症轉移中起著重要作用。

當他得知uPAR可以從細胞表面被裂解並在血液中循環時，Reiser變得更有興趣了。因為它會變成一種可溶解的「表親」，即suPAR。Reiser想，或許suPAR正是那個神秘的腎臟破壞因子。

2011年，Reiser和同事在《自然—醫學》期刊上報告稱，在細胞培養中，suPAR會通過整合蛋白的途徑破壞人體足狀突細胞。這一發現使腎臟病學界既興奮又極化。在《自然—醫學》發表的一篇評論中，哈佛大學醫學院研究腎臟病遺傳學的Martin Pollak和西雅圖華盛頓大學腎病學家Stuart Shankland將這些發現描述為「人們理解FSGS發病機理的範式轉變」。

但一些研究團隊無法在FSGS患者體內發現suPAR水平和疾病複發性之間的臨床聯繫，而其他團隊則質疑動物模型的方案和解釋。不管suPAR是否真的會破壞腎臟，許多腎病學家認為其水平並非很有意義，當專家看到腎病患者時，suPAR水平已經很高，而且沒有任何預後價值。一名消息人士稱，儘管有若干團隊報告了不一致的結果，但Reiser聲稱已經找到了「聖杯」，「人們感到非常情緒化」。

不健康的徵兆

suPAR的另一個關鍵線索出現在歐洲。那裡關注的重點是將該分子作為一系列疾病的潛在生物標記。

第一個線索來自艾滋病患者。丹麥哥本哈根大學suPAR研究先驅Jesper Eugen-Olsen和其他人在20世紀90年代早期檢查了300多名艾滋病患者的血液，然後才有了拯救生命的抗逆轉錄病毒療法。所有這些病人都已經死亡，但回顧性分析顯示，他們的suPAR水平與疾病進展呈詭異的關聯：更高的水平與更早的死亡有關。Eugen-Olsen隨後與西非國家幾內亞比索的一家醫院合作再次發現，更高的suPAR水平預示著感染者會更快死亡。然而，令人驚訝的是，suPAR還預示著那些沒有罹患艾滋病患者的死亡率；許多人被證明患有肺結核。這一發現讓他猜測，suPAR可能是慢性炎症的一個更普遍的生物標記。

2001年，Eugen-Olsen創立了「病毒門」公司，開始生產一種相對便宜的測試方式，以測量血液中的suPAR含量。他和哥本哈根的同事開始研究大型同生群中研究項目中儲存的血液樣本。在一個叫作MONICA的項目（對健康丹麥人進行了約13年的監測）中，suPAR水平的升高與高風險的心血管疾病、Ⅱ型糖尿病、癌症和過早死亡有關。另外兩大歐洲人群——參加了馬爾默飲食和癌症研究以及丹麥Inter99研究的人群，也顯示出類似的聯繫。

這些發現引起了亞特蘭大艾莫利大學醫學院研究人員的注意，他們一直在尋找更好的新生物標記物來預測心臟病患者的不利風險。正如他們2014年發表在《美國心臟協會雜誌》上的報告中所指出的，較高的suPAR水平預示著心臟病發作和死亡。除了作為不健康的預兆之外，suPAR似乎是對不健康生活方式的一個非常敏感的指標。研究表明，該蛋白質在血液中的水平通常會隨著肥胖和吸煙而上升。

Reiser認為，suPAR對免疫系統發送緊急信號時的一種古老而非特異性的方式，當生物體面臨來自疾病或環境的嚴重挑戰時，它就會向主要器官系統發送緊急信號。他說，腎臟損害是這種重要信號傳導機制的長期成本。

對於Reiser來說，艾莫利大學的心臟生物庫提供了一個機會來消除這樣的觀點，即高水平的suPAR僅僅是腎功能衰竭的非特異性標誌，而不是原因。他立即給艾莫利大學醫生和研究專家Salim Hayek發了一封電子郵件。艾莫利團隊很快同意對超過1300名患者進行後續的腎臟檢查，這些患者在註冊時沒有任何腎功能障礙的證據。研究小組發現，高水平的suPAR與此後腎臟疾病的發展有很強的聯繫。對於最高水平的suPAR患者來說，其患腎病的風險是最低組患者的3倍，而suPAR水平可以在第一個癥狀出現5年前預測出腎臟疾病。「其效果是巨大的。」Hayek回憶道。

證據即是治療

然而，腎病學家仍然對suPAR是否真的在攻擊腎臟存在分歧，如果是的話，那麼影響有多嚴重。質疑者指出，目前存在衝突性的臨床結果，而且Reiser的研究小鼠體內的suPAR水平升高時產生的腎臟損傷進展緩慢。加州大學移植專家Flavio Vincenti說，2011年的動物和臨床數據是「能獲得的最完整的」「但在某種程度上，必須有獨立的數據重複」。

這場爭論可能不會讓每個人滿意，除非臨床試驗能夠無可辯駁地表明，移除suPAR能夠治療或減緩腎臟疾病的惡化。若干團隊正在嘗試開發一種單克隆抗體藥物，將suPAR從血液中去除。不過，第一個人體證據可能並非來自於藥物，而是來自醫療設備。德國貝爾吉施格拉德巴赫的Miltenyi生物技術公司製造了一種裝置，可以從血漿中去除物質。該公司還在開發一種技術，可以選擇性地將suPAR從患者的血液中去除。該公司首席執行官Stefan Miltenyi說：「關鍵問題是，suPAR究竟是導致腎臟疾病的原因，還是說只是一個旁觀分子。」Miltenyi希望在2019年啟動一項臨床試驗進行研究。

對於像Henry一樣依靠8小時的透析來維持生命的FSGS患者來說，突破性的治療方法不可能很快實現。但suPAR已經開始影響臨床決策。Henry的移植醫生、路易斯安那州立大學的Neeraj Singh利用suPAR水平管理若干名腎臟病人的護理。此外，自2013年以來，每一位抵達哥本哈根大學醫院急診部的病人都接受了suPAR測試，以幫助醫生進行分診並進行出院決定。

Reiser經常把suPAR比作膽固醇—— 一種可以被監測甚至最終可以被控制的關鍵標記和疾病相關的分子。但他認為，在基因組學和個性化醫療時代，suPAR的主要教訓值得警惕。儘管大量的注意力（和政府資金）被用於識別與疾病相關的基因，但環境有時會戰勝它們。「我認為基因增加了風險因素，這是其中的一部分。」他承認，「但環境是一個被低估的修飾詞，坦率地說，它比潛在的基因事件更重要。」

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