腸道菌群與消化系統疾病的關係

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消化系統

消化系統從口腔延續到肛門，負責攝入食物、將食物粉碎成為營養素、吸收營養素進入血液，以及將食物的未消化部分排出體外。消化道包括口腔、咽、食管、胃、小腸、大腸、直腸和肛門，還包括一些位於消化道外的器官：胰腺、肝臟和膽囊。腸道菌群主要位於下消化道結腸及直腸中，因此腸道菌群與消化道的關係最為密切，幾乎所有的消化道疾病均與腸道菌群有著相關的聯繫，其中炎症性腸病（IBD）、腸易激綜合征（IBS）、功能性消化不良（FD）、結直腸癌、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、肝硬化、胰腺疾病與腸道菌群的關係研究尤為火熱。

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炎症性腸病

炎症性腸病（IBD）為累及迴腸、直腸、結腸的一種特發性腸道炎症性疾病。臨床表現腹瀉、腹痛，甚至可有血便，包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。有許多研究表明, 細菌是IBD的促發因素，活動期UC患者的雙歧桿菌、乳酸桿菌菌數量較正常對照組呈顯著減少；腸桿菌數量較正常組有顯著增加，腸球菌及小梭菌也有增加的趨勢。表明活動期UC患者的益生菌減少和腸桿菌等條件致病菌增加導致腸菌群失調，這種失調可能是UC的發病因素之一。而緩解期UC患者的雙歧桿菌、腸桿菌及其它細菌數量較正常對照組無顯著差異提示UC患者腸道菌群的改變程度與UC的病理改變嚴重程度具有一定關聯。

動物實驗中，大量的敲除免疫基因或轉基因的或誘導化學性炎症的模型小鼠，通常依賴腸道細菌引發組織學改變及與 IBD 類似的炎症反應，提示微生物可能是IBD的一個觸發因素，在IBD的發生髮展過程中起了重要的作用；此外，在細菌密度較高的腸段( 結腸和迴腸末端) ，也最常發生 IBD。研究者從UC患者腸菌中分離並培養出變形梭狀桿菌，其培養上清液具有細胞毒性，用含有變形梭狀桿菌的上清液給小鼠灌腸，小鼠腸道發生類似人類 UC樣改變。

目前，黏附侵襲性大腸桿菌（AIEC）受到越來越多的關注，其可能與IBD的發生密切相關，AIEC 具有侵襲性和黏附性，在易感宿主體內可改變腸道菌群組成，促發先天免疫或促進促炎因子的表達，從而引起慢性炎症。CD患者迴腸末端黏膜AIEC濃度較高，且多見於術後早期複發灶；CD肉芽腫細菌DNA中AIEC陽性率高達 80%。在腸道菌群生物多樣性方面，綜合各類報道，IBD患者糞菌中厚壁菌門減少、變形菌門增加、而擬桿菌門在不同的報道中有增加也有減少。

IBD的發病機制仍未完全清楚，可能是在易感基因的基礎上，由環境等因素促發體內免疫系統及腸道微生態系統之間的平衡受損所導致的炎症反應。目前所知，腸道菌群參與IBD的發生髮展的機制可能與其直接或參與物質代謝影響腸道黏膜免疫有關。Th17 細胞在自身免疫和機體防禦中具有重要意義，大量存在於腸黏膜固有層，其分泌的 IL-17A、 IL-17F 和 IL-22 能夠刺激腸上皮細胞產生抗菌肽，並促進細胞間緊密連接蛋白的形成；但Th17細胞在IL-23和IL-1β的刺激下也可產生致病性，如表達促炎細胞因子IFN-γ和粒-巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF)，從而加劇自身免疫和炎症反應的發生。在Th17細胞的分化過程中，腸道微生物是最重要的影響因素。分節絲狀菌 (segmentedflamentous bacteria, SFB) 在腸黏膜表面黏附，可引起腸上皮細胞一些特異的基因表達，如上調血清澱粉樣蛋白A的表達，而後者可作為一種細胞因子刺激IL-23的產生，進而刺激 Th17 細胞產生致病性。

在IBD患者中，厚壁菌門中的柔嫩梭菌群及桿菌數量都有所減少，使機體產生調節性免疫的能力下降，抗炎物質生成減少。增多的致病菌，如腸桿菌科（Enterobacteriaceae）、Pasteurellacaea、韋榮球菌科（Veillonellaceae）等，可以直接侵襲及損傷腸上皮細胞，使腸黏膜屏障遭到破壞。此外在腸道菌群失調時，細菌DNA基序，或細菌產生的脂多糖、糖蛋白-多糖甲醯寡肽等則可以直接誘發腸道炎症的發生。簡明彎曲桿菌（C. concisus）可影響腸黏膜通透性，並促進宿主上皮細胞內的炎症；產腸毒素脆弱擬桿菌（ETBF）可分泌鋅依賴的金屬蛋白酶毒素，這是一種促炎因子，該毒素可引起兒童及成人腹瀉； ETBF存在於約19.3%的IBD患者體內，在動物實驗中 ETBF 可誘導IL-17 的過表達，引起炎症和自身免疫，從而導致嚴重的腸道炎症。

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IBS

腸易激綜合征是一組持續或間歇發作，以腹痛、腹脹、排便習慣和（或）大便性狀改變為臨床表現，但是缺乏胃腸道結構和生化異常的腸道功能紊亂性疾病。病因也不明確，然而腦-腸軸及腸道菌群在其發病機制中發揮著重要的作用。腸道菌群失衡可以通過引起腸道黏膜屏障損傷、腸黏膜免疫機制紊亂、腸道代謝紊亂、腸道內在敏感性增加而促進IBS的發生髮展。

IBS 患者腸道微生態的組成與健康人群相比存在明顯差異，特點表現為IBS患者腸道菌群多樣性減少、腸道優勢菌群數量下降、腸道益生菌數量降低、腸道潛在致病菌數量增加。不同亞型 IBS 腸道菌群變化也有所不同，腹瀉型 IBS( IBS-D) 患者雙歧桿菌和乳酸菌數量減少較便秘型 IBS( IBS-C) 更嚴重，而 IBS-C 患者伴有消耗乳酸鹽和H2 的細菌減少，產甲烷菌和還原型產乙酸菌減少。多項研究發現，IBS常伴有小腸細菌過度生長（SIBO）的發生，並且SIBO的發生對IBS的形成具有指示作用，而糾正SIBO後IBS的癥狀可明顯緩解，這些研究提示 SIBO 與IBS的發生有密切聯繫。

腸道菌群失調導致IBS發生髮展的機制目前主要集中在腸道黏膜通透性、腸道黏膜免疫、腸道產氣及影響腦-腸軸這幾個方面。腸道菌群紊亂造成條件致病菌和致病菌失去控制而大量繁殖，產生大量內毒素和外毒素，侵襲和破壞腸黏膜，致病型大腸埃希菌的上升使腸上皮細胞緊密連接蛋白ZO-2的表達受到抑制；研究發現，IBS患者ZO-1表達降低，IBS-D患者occludin和claudin-1表達降低，這些緊密連接蛋白的表達下降造成腸黏膜屏障破損，黏膜通透性增加；同時，腸道菌群失衡還可以通過延緩腸道黏膜上皮細胞的增生、減少腸黏膜黏液的分泌從而增加腸道黏膜的通透性。

此外，腸道細菌的過度繁殖，使腸腔內的結合膽汁酸大量分解為遊離膽汁酸，遊離膽汁酸可刺激腸道分泌過多水分，同時對腸黏膜有一定的毒性作用，常導致IL-８等炎性細胞因子的釋放從而造成黏膜炎症反應，破壞黏膜屏障增加黏膜通透性；腸道黏膜通透性增高，導致肥大細胞浸潤而出現IBS 癥狀。另外，研究發現，IBS 患者腸道上皮細胞黏蛋白20（mucin 20）基因和前列腺素調節的黏蛋白樣蛋白1（prostate androgen-regulated mucin-likeprotein 1）等特殊蛋白的表達增加、糞便中抗菌蛋白β-防禦素-2增加。

腸道菌群的存在可以使腸道防禦系統產生適當的免疫反應，維持免疫平衡。無菌大鼠比正常鼠更容易發生腸道感染提示了正常菌群對維持腸道免疫系統起著至關重要的作用。在IBS患者中，腸道菌群的失調造成腸黏膜通透性增加，大量致病菌及其抗原沒有了完整的腸道屏障的限制，極易通過腸黏膜而進入血液中，從而引起機體的過度免疫，引起多種免疫細胞及炎症因子的增多、活化。大量的研究表明，IBS患者腸道黏膜免疫穩態失衡，大量的炎症因子表達增加，免疫細胞活化，這與腸道菌群失衡導致的腸道黏膜通透性增加及免疫穩態改變有著密切的關係。然而，目前仍未有研究明確腸道細菌影響腸道免疫的詳細途徑和靶點。

IBS 患者的常見癥狀是腹痛、腹脹或腹部不適，有研究發現IBS患者的腹脹發生率高達83%。正常飲食中含有大量碳水化合物，細菌發酵這些物質能產生甲烷、二氧化碳、氫氣等氣體，菌群紊亂時產生過多的氣體，這些氣體瀦留在腸道內，引起腹脹和腹部不適。腸道菌群對腸道動力的影響得到了實驗的證實，乳桿菌和雙歧桿菌可以明顯縮短大鼠小腸移行運動複合波MMC的周期，促進小腸動力；而微球菌和大腸埃希菌則明顯延長MMC周期，抑制小腸動力。其機制可能是通過代謝終產物實現的。甲烷可以降低腸道蠕動，硫化氫能抑制腸道平滑肌收縮。

SCFA能夠影響腸道固有神經及結腸的平滑肌的興奮性，還能通過刺激腸黏膜釋5-羥色胺提高結腸收縮頻率及強度，促進腸道蠕動和轉運從而引發腸道動力紊亂。研究顯示，腸道菌群的代謝物對腸黏膜感覺神經末梢有直接作用，並對腸道上皮屏障功能有間接影響，可激活腸黏膜免疫細胞，導致腸神經敏感性提高。SCFA可能是調節微生物-腦-腸軸的重要信號分子，丁酸可增加內臟敏感性，還可抑制組蛋白去乙醯化調節腸道巨噬細胞的功能，參與調節腦-腸軸。目前認為腸道菌群在腦-腸軸中的作用表現為黏膜免疫激活，從而破壞上皮屏障功能，這可能導致 IBS 患者內臟敏感性升高和腸道動力障礙，繼而影響大腦功能。詳細的腸道菌群-腦-腸軸間相互關係可見圖1。

圖1、腦-腸-菌軸關係簡示圖

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結直腸癌

結直腸癌是消化系統惡性腫瘤之一，早期癥狀不明顯，隨著癌腫的增大而表現排便習慣改變、便血、腹瀉、腹瀉與便秘交替、局部腹痛等癥狀，晚期則表現貧血、體重減輕等全身癥狀。目前，儘管腸道菌群的確切作用及其在介導致癌方面的機制尚未明確，但是大量研究表明，腸道菌群失調在結直腸癌的發生和發展中可能發揮重要的作用；菌群的種類、數目及其代謝產物的改變與多種疾病包括炎性腸病和結直腸癌等有密切的聯繫。

研究發現，與健康對照組相比，結直腸癌患者的糞便梭桿菌、腸球菌科、彎曲桿菌、柯林斯菌屬和消化鏈球菌明顯增多，而梭狀芽孢桿菌Ⅳ組的成員如柔嫩梭菌屬和羅氏菌屬則消耗殆盡。在腸黏膜中，結直腸癌患者的卟啉單胞菌屬、梭桿菌和消化鏈球菌增加，而柔嫩梭菌屬和雙歧桿菌被耗盡。與結直腸癌相關的菌群則富集了促炎機會致病菌，如梭桿菌、腸球菌科和彎曲桿菌屬等。另一類研究針對癌組織與癌旁組織黏膜的對比分析，發現與非癌性組織相比，癌組織黏膜在細菌多樣性上表現出總體下降，而且表現出柔嫩梭菌屬減少，梭桿菌、芽孢桿菌和考拉杆菌屬增加。這類增加的促炎微生物可以調節腫瘤微環境，影響結直腸癌的發展進程。研究表明，腸道菌群可以通過誘發慢性炎性反應、腸管表觀遺傳學改變和腸管代謝紊亂等途徑促進結直腸癌的發生和發展。慢性炎性反應促進了細胞損傷，使發炎的腸管黏膜向低度不典型增生和重度不典型增生逐步轉換，最終導致結直腸癌的發生。

前面已詳述腸道菌群失調可導致腸道黏膜免疫及機體免疫的失衡從而誘導一系列炎症因子及炎症細胞的或者使腸道長期處於慢性炎症的狀態中，促進了腸道腫瘤的發生。另外有研究發現，具核梭桿菌在腸管中的定植加速了結腸腫瘤的發生，並且驅動腸管向促炎性微環境轉變，以利於結直腸癌的發生。另有研究進一步發現具核梭桿菌的黏附素與 E-鈣黏蛋白結合，激活了β連環蛋白，從而進一步促進腫瘤細胞的生長。糞腸球菌菌株作為腸道菌群里的一分子，能夠誘導黏膜巨噬細胞產生一種可擴散的致染色體斷裂劑，通過旁觀者效應介導 DNA 損傷，並能誘導產生一種胞外超氧陰離子；這種導致DNA損傷及胞外超氧陰離子被認為是誘導結直腸癌的關鍵因素。

另外也有研究發現，大腸埃希菌株可以產生一種名為 Colibactin的毒素，該毒素可誘導宿主細胞雙鏈 DNA 的斷裂，從而激活 DNA 損傷的信號級聯，導致慢性有絲分裂、染色體畸變和基因突變頻率的增加，引髮結直腸癌發病早期遺傳事件（如β-連環蛋白的激活和抗原提呈細胞基因的突變）從而促進結直腸癌的發生。一些腸道菌群的代謝產物如β - 葡萄糖醛酸酶和偶氮還原酶，β - 葡萄糖醛酸酶可以將腸道內的無毒性物質重新進行水解、遊離和活化，使之產生毒性作用，導致腸內致癌物含量增加，增加結腸癌形成的可能性，而偶氮還原酶能促進二甲基肼和亞硝基鹽等致癌物的產生，從而誘導結腸癌的發生。

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非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特徵的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷。包括單純性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關肝硬化。

腸道菌群主要通過影響宿主能量代謝，增加宿主營養吸收；調節酒精、膽汁酸和膽鹼等代謝產物，增加肝臟毒性損傷；影響腸道屏障功能，促進肝臟炎症反應等參與的NAFLD發生與發展。腸道菌群與宿主脂質及能量代謝的關係已在肥胖和糖尿病小節中進行了梳理。本節所梳理的是除此之外的與腸道菌群相關的NAFLD的發生髮展機制，如內生性乙醇、膽鹼代謝、膽汁酸代謝、腸-肝軸以及肝臟炎症。

內源性乙醇是腸道細菌分解代謝的重要產物之一，生理狀態下人體可以產生少量內源性乙醇，並可在肝臟被乙醇脫氫酶有效降解。研究表明，NASH患者腸道中產乙醇的埃希菌屬增加，可以明顯升高血清乙醇水平，另外，兒童NAFLD 患者中變形桿菌和普氏菌屬數量增加，內源性乙醇產量增高。在動物實驗中，通過呼吸實驗發現，與體瘦動物相比，肥胖動物呼氣中乙醇濃度明顯升高。乙醇被吸收後通過門靜脈血到達肝臟，導致甘油三酯聚集於肝細胞中，並通過產生活性氧觸發肝臟炎症反應，使已有脂肪沉積的肝臟受到第二次打擊。

膽鹼缺乏可引起NAFLD，其機制包括: 增加脂肪合成及儲存，減少甘油三酯輸出等。腸道中廣泛存在代謝膽鹼的細菌，主要包括變形菌門、放線菌門及厚壁菌門，將可代謝膽鹼的細菌植入無菌小鼠腸道中，發現膽鹼生物利用度下降，其效果相當於膽鹼缺乏飲食而引起NAFLD。一項臨床研究發現,經過42天膽鹼缺乏的飲食後，腸道中γ-變形菌綱明顯降低，可能機制是γ-變形菌綱含有大量的代謝磷脂醯膽鹼的酶，故該菌丰度越高，膽鹼消耗量越大。

研究者認為，結合基因多態性因素，腸道中γ-變形菌丰度升高者對膽鹼缺乏更敏感，發生NAFLD的風險更大。初級膽汁酸與NAFLD脂肪變性程度以及NASH的纖維化程度相關，其作用機制可能為初級膽汁酸可增加腸黏膜通透性，導致內毒素血症，加重NAFLD病情。在肝細胞內，膽汁酸以膽固醇為原料經一系列酶促反應合成，與甘氨酸或牛磺酸結合，分泌到膽汁中並釋放入小腸。腸道菌群對於膽汁酸的轉化必不可少，並通過肝腸循環影響膽汁酸池的構成和質量來控制宿主的代謝活性。研究發現，NASH 患者膽汁酸合成量比正常對照者增多，初級膽汁酸與次級膽汁酸之比高於正常組，並發現柔嫩梭菌與牛磺膽酸呈正比，與膽酸及鵝脫氧膽酸呈反比，提示柔嫩梭菌可能有助於將初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸，從而減輕初級膽汁酸對肝臟的損傷。細菌及其代謝產物移位增加腸道通透性後，首先通過TLＲ識別移位細菌產物，如 LPS、CpG DNA等，激活肝巨噬細胞和肝星狀細胞上的 TLＲ2、3、4、9，誘導一系列細胞因子如 IL-1β、IL -6、IL -12、IL-18、TGFβ1、TNFα，促進肝細胞炎症反應、脂肪變性和纖維化。

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肝硬化

肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝病，由一種或多種病因長期或反覆作用形成的瀰漫性肝損害，病理組織學上有廣泛的肝細胞壞死、殘存肝細胞結節性再生、結締組織增生與纖維隔形成，導致肝小葉結構破壞和假小葉形成，肝臟逐漸變形、變硬發展而成，可出現肝性腦病、靜脈曲張性消化道出血、自發性腹膜炎、電解質紊亂等多種併發症。

肝硬化可導致腸道蠕動減慢，膽汁、抗體及溶菌酶分泌減少，腸道黏膜屏障損傷等，直接和間接地導致腸道菌群失衡，而腸道菌群失衡可加快肝纖維化的進程，並參與肝硬化各種併發症的發生和發展。有研究表明腸桿菌與鏈球菌等潛在致病性微生物的存在及有益微生物毛螺菌的減少會對肝硬化患者的預後產生影響。腸道菌群失衡可出現菌群的組成改變、菌群移位、細菌毒素增加等，使血液中的內毒素、炎性因子水平升高，以及γ干擾素水平降低，刺激肝星狀細胞激活與增殖，從而產生過多的細胞外基質，導致肝內纖維結締組織增生和沉積，促進肝硬化進展。研究發現，慢性乙型肝炎以及肝硬化患者體內存在不同程度的菌群失調，表現為雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌屬以及瘤胃球菌屬含量明顯減少；腸桿菌科細菌、腸球菌、梭菌屬、白假絲酵母菌以及普雷沃菌含量明顯增加。

浙江大學李蘭娟團隊在2014 年收集了來自中國肝硬化患者及健康人共181份腸道菌群樣本，開展了肝硬化腸道菌群的深度測序及關聯分析，發現了28種與肝硬化密切相關的細菌，其中韋榮球菌屬與鏈球菌屬丰度較高，而且有多個菌種在肝硬化患者中首次發現；本研究還根據發現的15個基因標記物定義了肝硬化「病人區別指數」（PDI），這為肝硬化的診斷提供了新思路。多個研究均發現，唾液鏈球菌在肝性腦病患者腸道微生物中丰度較高，可以作為治療過程中的生物標記物。

參考文獻（略）

本文節選自：微生命

原題：腸道菌群與各大系統疾病的關係

作者：秦書敏

轉自：腸菌與健康

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