Genome Research：明晰癌症DNA修復缺陷的起源

C. elegans. source: Arturo Agostino

相關研究結果於4月10日發表在《Genome Research》雜誌上，這篇題為「Mutational signatures of DNA mismatch repair deficiency in C. elegans and human cancers」的文章表明，在秀麗隱桿線蟲模式生物中進行的對照實驗所獲得的數據與人類相關，有助於研究人員完善他們對癌症的認識。

DOI: http://www.genome.org/cgi/doi/10.1101/gr.226845.117.

DNA突變引發癌症

癌症是由DNA突變引起的（DNA突變可由包括紫外線輻射、某些化學物質和吸煙等的一系列因素觸發，但也有細胞分裂過程中自然發生的錯誤）。細胞能夠識別這些突變中的大部分，並通過多種修復機制糾正它們以保持基因組保真度。然而，DNA修復並不完美，可能導致某些突變無法修復或修復不正確，從而使DNA編碼發生變化。了解這些突變過程的足跡是鑒定癌症原因和潛在新治療途徑的首要一步。

「我們在癌細胞中看到的DNA突變是由DNA損傷和修復的陰陽引起的（a yin and yang of DNA damage and repair），」 作者之一、MBL - EBI研究小組負責人Moritz Gerstung博士解釋說，「當我們研究一個病人的癌症基因組時，我們看到的是多種突變過程的最終結果，這些過程通常會持續數十年，然後疾病才會顯現出來。這些過程的重建和它們對癌症發展的貢獻有點像飛機失事現場的法醫分析，試圖把發生的事情拼湊起來。不幸的是，沒有黑匣子可以幫助我們。」

突變罪魁禍首—MMR缺陷

先前的研究表明，DNA錯配修復（MMR）是第一個與癌症風險增加相關的DNA修復途徑之一。MMR蛋白通常沿著新生鏈掃描DNA複製後的錯誤。這一途徑中的基因敲除導致DNA突變增加了1000倍，也說明了這一過程對保持基因組完整性的重要性。

作者寫道：「我們使用pms-2和mlh-1基因敲除的秀麗隱桿線蟲基因組測序來揭示與秀麗隱桿線蟲 MMR缺陷相關的突變模式，以及它們對內源複製錯誤和由於聚合酶ε亞基pole - 4缺失而引起的錯誤的依賴性。」

此外，研究人員從215例人結直腸癌和289例胃腺癌中提取的標記物揭示出了三個與MMR相關的標記物，其中一個與秀麗隱桿線蟲MMR譜非常相似，並且強有力地區分微衛星穩定和不穩定腫瘤。人和秀麗隱桿線蟲MMR缺陷的一個特徵性差異是秀麗隱桿線蟲中缺乏升高水平的NCG > NTG突變，這可能是由於線蟲中不存在胞嘧啶（CpG）甲基化引起的；另外兩種人的MMR特徵可能反映了MMR缺陷與其他誘變過程之間的相互作用，但其確切原因仍不清楚。

在線蟲和人類中同樣起作用

第一作者Anton Gartner博士指出：「由於這些線蟲從一代傳到下一代只需三天，因此研究DNA是如何傳遞的過程大大加快了。DNA錯配修復被傳播了很多代，這使我們可以推導出一個明顯的突變模式。但最大的問題是，人類癌細胞中是否也發生了同樣類型的突變。」

為了解決這個問題，EMBL - EBI小組將秀麗隱桿線蟲的結果與來自500個人類癌症基因組的遺傳數據進行了比較。

研究合著者、EMBL - EBI的博士Nadezda V. Volkova總結說：「我們發現，與人類MMR基因突變相關的最常見特徵與線蟲中的模式相似，這表明同樣的突變過程在線蟲和人類中起作用。我們的方法使我們能夠找到MMR缺陷的確切特徵，並進一步了解當DNA修復出錯時會發生什麼。」

責編：艾曼

參考資料：

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