Lancet子刊最新全基因組分析！額顳葉變性與這些遺傳變異有關！

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額顳葉變性（FTLD）是以大腦局限性額葉和顳葉變性萎縮為特徵的中樞神經系統退行性疾病，是一組多發生於老年前期（45-65歲）的痴呆綜合征。FTLD患者皆存在TAR-DNA結合蛋白43（TDP-43，一種調節轉錄的核蛋白）的異常磷酸化，GRN基因突變是FTLD的常見遺傳因素，但不同患者發病年齡和臨床表現存在差異，因此，近日有研究人員通過全基因組關聯分析對FTLD患者GRN突變外的的遺傳因子進行了考察。

該研究成果以《Potential genetic modifiers of disease risk and age at onset in patients with frontotemporal lobar degeneration and GRNmutations: a genome-wide association study》為題發表在近期的《Lancet Neurology》上。

該研究分為發現、驗證以及薈萃分析3個階段，研究人員通過分析mRNA的表達情況評估GFRA2基因位點變異對GFRA2表達的影響，採用ELISA技術研究GFRA2的基因-蛋白效應，同時通過免疫共沉澱實驗檢測GFRA2與PGRN-丙谷蛋白的直接相互作用。

研究人員使用無差異的兩階段全基因組分析發現了不相關癥狀性GRN突變患者FTLD發病風險的兩個重要關聯信號，一個是已知的TMEM106B基因座，一個是GFRA2的新的假定位點rs36196656，其與GFRA2轉錄物的腦mRNA表達增加相關。

過往的研究曾指出TMEM106B基因座的變異與大腦老化息息相關，而這一研究明確了具體的突變點。研究人員在492名不相關癥狀性GRN突變患者中發現了120中不同的功能喪失性基因突變，僅TMEM106B基因座中就存在93個與FTLD發病風險顯著關聯的變異，rs1990622為主導變異，而且TMEM106B的變體rs1990622，rs3173615和rs1990620處於強連鎖不平衡狀態。在TMEM106B發現隊列中，14％的對照組成員是罕見等位基因rs3173615的純合子攜帶者，而在GRN突變攜帶者群體中只有1%是純合的，這表明許多GRN突變攜帶者同時存在保護性TMEM106B單倍型，導致癥狀被掩蓋。同時他們還證實了TMEM106B是GRN突變攜帶者和GRN陰性FTLD-TDP 患者疾病風險最強的修飾因子。

在發現和複製階段的薈萃分析中，TMEM106B和GFRA2變體均發現FTLD發病風險的全基因組顯著性，而且GFRA2變體與TMEM106B對FTLD發病風險的影響皆是獨立的，不受對方影響。在GFRA2基因座上，只有包含GRN突變的患者顯示其與FTLD發病風險有顯著相關性。研究人員分析了來自Mayo Clinic腦庫的數據，發現具有rs36196656 CC和AA基因型的個體的小腦組織樣品中的GFRA2 mRNA表達具有顯著的個體差異，但證實了與CC攜帶者相比，所有風險等位基因AA純合子攜帶者的GFRA2轉錄本與FTLD發病風險的關聯更為顯著，研究人員認為或許顆粒體蛋白前體和GFRA2是獨立的神經營養信號傳導途徑的一部分，而GFRA2風險等位基因攜帶者的神經營養信號減少可能促進GRN突變攜帶者癥狀的發展。

GFRA2表達

顆粒體蛋白前體和GFRA2的相互作用

這項研究支持將TMEM106B基因座和GFRA2相關途徑作為治療FTLD的潛在機會，有助於研究人員對遺傳諮詢和臨床試實驗設計進行更深入的思考，有關這些遺傳變異的處理或將成為FTLD研究的重要領域，是目前轉化研究工作的有效補充。

參考文獻：

Potential genetic modifiers of disease risk and age at onset in patients with frontotemporal lobar degeneration and GRNmutations: a genome-wide association study

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