表觀遺傳大牛張元豪連發Cell及Nature Medicine，在表觀遺傳領域取得顛覆性進展

新聞 05-04

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來源：iNature

2018年4月23日，美國斯坦福大學的表觀遺傳學大牛張元豪在Nature Medicine上在線發表了題為「Transcript-indexed ATAC-seq for precision immune profiling」的研究論文。研究人員利用T-ATAC-seq這種新型的工具，可用於分析克隆T細胞中的表觀遺傳學景觀，並且應該對T細胞惡性腫瘤，免疫和免疫治療的研究有價值。而短短的一個禮拜之後，2018年5月3日，表觀遺傳大牛張元豪課題組再度在頂級科學期刊Cell上發表題為「Promoter of lncRNA Gene PVT1 Is a Tumor-Suppressor DNA Boundary Element」重磅研究，研究人員提出PVT1編碼致癌lncRNA，但人類癌症中複發性易位和缺失可能是另一種機制。同時顯示PVT1啟動子具有獨立於PVT1 lncRNA的腫瘤抑制功能。這些結果突出顯示lncRNA基因的調控序列作為潛在的疾病相關DNA元件。

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癌症基因組中的非編碼突變經常出現，但難以解釋。 PVT1編碼致癌lncRNA，但人類癌症中複發性易位和缺失可能是另一種機制。在這裡，研究人員顯示PVT1啟動子具有獨立於PVT1 lncRNA的腫瘤抑制功能。 PVT1啟動子的CRISPR干擾增強了乳腺癌細胞的競爭和體內生長。

PVT1和MYC致癌基因的啟動子位於染色體8q24上55kb處，與PVT1基因座中的四個基因內增強子競爭，從而允許PVT1啟動子調節暫停釋放MYC轉錄。 PVT1經歷發育調控的單等位基因表達，且PVT1啟動子僅通過啟動子競爭從相同染色體抑制MYC表達。癌症基因組測序鑒定包含人類PVT1啟動子的複發突變，並且基因組編輯證實PVT1啟動子突變促進癌細胞生長。這些結果突出顯示lncRNA基因的調控序列作為潛在的疾病相關DNA元件。

表觀遺傳大牛張元豪在國際頂醫學期刊Nature Med發表重要研究成果

2018年4月23日，美國斯坦福大學的表觀遺傳學大牛張元豪在Nature Medicine上在線發表了題為「Transcript-indexed ATAC-seq for precision immune profiling」的研究論文，研究人員將TCR編碼基因的測序與在單細胞水平的測序（ATAC-seq）相結合，分析測定轉座酶可獲得的染色質以提供關於T細胞的TCR特異性和表觀基因組狀態的信息。T-ATAC-seq能夠鑒定來自同一個體的T細胞中的白血病和非白血病調控途徑。T-ATAC-seq是一種新的工具，可用於分析克隆T細胞中的表觀遺傳學景觀，並且應該對T細胞惡性腫瘤，免疫和免疫治療的研究有價值。

T細胞在編碼其T細胞受體（TCR）的基因中產生大量多樣性，這使得單個克隆能夠識別特定的肽 - 主要組織相容性複合體（MHC）配體。在這裡，研究人員將TCR編碼基因的測序與在單細胞水平的測序（ATAC-seq）相結合，分析測定轉座酶可獲得的染色質以提供關於T細胞的TCR特異性和表觀基因組狀態的信息。

T-ATAC-seq鑒定克隆Jurkat T細胞的表觀基因組標記

通過使用這種稱為轉錄索引ATAC-seq（T-ATAC-seq）的方法，研究人員鑒定了永生化白血病T細胞，來自健康志願者的原代人T細胞和來自患者樣品的原代白血病T細胞中鑒定了表觀基因組特徵。在來自健康個體的外周血CD4 + T細胞中，研究人員鑒定了幼稚和記憶T細胞狀態的順式和反式調節因子，並在表面標誌物定義的T細胞群體中發現了顯著的異質性。

人類CD4 + T細胞亞群的表觀基因組景觀

在皮膚T細胞淋巴瘤的白血病型患者中，通過允許從惡性克隆產生的信號與背景T細胞雜訊分離，T-ATAC-seq能夠鑒定來自同一個體的T細胞中的白血病和非白血病調控途徑。因此，T-ATAC-seq是一種新的工具，可用於分析克隆T細胞中的表觀遺傳學景觀，並且應該對T細胞惡性腫瘤，免疫和免疫治療的研究有價值。

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