DNA修復缺陷的前列腺癌治療

據估計，有五分之一或更多的轉移性前列腺癌（mCRPC）在DNA修復途徑（如BRCA2、BRCA1）的基因中存在缺陷。前列腺癌基因突變是近幾年科學家研究熱點，

近期關於晚期前列腺癌DNA修復的發現提供了一些新的治療機會。

【新的精準靶點】

2015年，癌症基因組圖譜研究網（Cancer Genome Atlas Research Network）報告發現了333種原發性前列腺癌，以及DNA修復基因中19%的突變原發性腫瘤（包括3%的同源重組修復基因BRCA2。同年,國際SU2C/PCF/AACR前列腺癌夢之隊應用外顯子組測序150個轉移性活檢,發現大約有20%的轉移性前列腺癌有基因變化，而這些基因對DNA修復很關鍵，尤其是涉及同源重組修復(BRCA2、ATM和BRCA1)以及錯配修復(MLH1和MSH2)。

此外，某些特定的DNA修復途徑的缺陷已經表徵在其他癌症中，因此可以使用合成致死（如下圖）的原理來應對這些缺陷進行癌症治療。像PARP抑製劑這樣的藥物可以滅活保留的一個DNA修復途徑，這在癌細胞中是致命的；但又在非癌細胞中毒性相對較小。這些發現都是重大的進步。

圖|DNA損傷的主要類型，以及相應的DNA損傷修復機制、關鍵基因驅動因子、和治療啟示。方框內是與晚期前列腺癌有新的特殊關係的成分。

【同源重組缺陷】

PARP抑製劑和鉑化療可能對同源重組修復缺陷的前列腺癌有特別的療效。現已有臨床試驗正在研究PARP抑製劑和鉑化療在mCRPC中的效果（見下表）。

【錯配修復缺陷和微衛星不穩定性(MSI)】

2017年5月，FDA批准了pembrolizumab對無法切除、或有發展的轉移性實體瘤、或沒有其他治療方法（有MSI或錯配修復缺陷，不確定組織/位置）患者的使用。據報道，有一小部分晚期前列腺癌患者有複雜的MSH2或MSH6結構重組，導致了超突變。而根據一項組合研究的初步結果顯示，在對enzalutamide耐葯時添加pembrolizumab後，發現腫瘤MSI的異常反應。因此，MSI/錯配修復缺陷表明免疫檢查點抑制可能是另一種精準導向治療方法，用於晚期前列腺癌。

其他的新方法還有免疫檢查點抑製劑和PARP抑製劑的組合，目的是在腫瘤複製中強迫錯誤並潛在地使免疫系統具有更大的腫瘤抗原性和可見性。

【抗性機制】

在卵巢癌和乳腺癌中，已經廣泛探討了同源重組缺陷癌症中的合成致命性，以及一些對PARP抑製劑和鉑的抗性機制，包括逆轉突變。而在一些前列腺癌患者的報告中也發現BRCA2和血漿ctDNA中PALB2突變的逆轉突變，可作為PARP抑製劑和鉑的抗性機制。這些報告讓人清醒地認識到，儘管早期發現耐葯克隆可能提供機會防止抗性的產生（例如通過藥劑組合的方式），但與AR-靶向製劑一樣，抗性是一種持久力，

【生殖系啟示】

毫無疑問，晚期前列腺癌中DNA修復缺陷的新發現帶來了新機會和治療方向。2016年，一項針對近700名轉移性前列腺癌患者生殖系的研究發現，11.8%的致病生殖系突變與高至中度外顯癌症易感性有關，包括BRCA2、BRCA1以及新發現的與前列腺癌相關又不常見的DNA修復基因。還有發現大約有一半治療可操作的基因改變存在於生殖系DNA中（因此是可遺傳的）。

此外，BRCA2致病突變的生殖系攜帶者有更嚴重的前列腺癌特異性結果。有前列腺癌風險的生殖系突變攜帶者可能是癌症篩查的候選對象。在轉移性前列腺癌患者中，識別出罕見生殖系致病突變的攜帶者也可以促進級聯基因檢測,幫助這些人的親屬更好地了解與認知相關情況，個性化癌症風險管理。

關愛生命健康，致力疾病治療

關愛生命，關注我們

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！