宋艷研究組揭示細胞譜系自然轉變的時空調控新機制

2018年5月1日，生命科學學院宋艷研究組題為「Temporospatial induction of homeodomain gene cut dictates natural lineage reprogramming」 (時空特異性誘導同源異型基因cut 表達控制細胞譜系自然重編程）的最新研究成果在線發表於國際知名學術期刊 《eLife》。該研究發現控制果蠅腸道幹細胞向腎管幹細胞譜系自然轉變的開關分子，並揭示時間和空間信號通過調控這一開關分子基因的染色質成環 (enhancer-promoter looping) 得以耦合，實現細胞譜系自然轉變的時空精確性 (temporospatial precision) 和高效性。

在自然界，一些生物體在發育過程中會進行細胞譜系的自然重編程。譬如，蠑螈的晶狀體被摘除後，其色素上皮細胞會進行自然轉分化，形成晶狀體上皮細胞，進而實現其晶狀體的再生。這些譜系的自然轉變雖然較罕見，卻具有高效性和時空精確性，為深入理解細胞命運的可塑性提供了天然而理想的研究模型。宋艷研究組驚奇地發現，果蠅的一小部分腸道幹細胞在發育過程中會自然轉變身份，成為腎管幹細胞，並跨越器官邊界遷移至腎管，進而分化成腎管內的功能性細胞。他們決定利用這一新穎的細胞譜系自然轉變現象來深入研究譜系重編程的分子調控機理。

時空特異性誘導同源異型因子Cut表達控制腸道-腎管譜系自然重編程

這個腸道-腎管的譜系自然轉變事件是如何被調控的呢？通過大規模的遺傳篩選，宋艷研究組發現在進化上高度保守的同源異型 (homeodomain) 轉錄因子Cut 是控制這一譜系轉變的總開關。在特定時間信號 (類固醇激素；steroid hormone ecdysone) 和空間信號(Wnt 形態發生素；Wnt morphogen) 的共同誘導下，一小部分腸道幹細胞會在特定的時空節點表達Cut。僅有這些表達Cut的腸道幹細胞會遷移至腎管，並在那裡分化成為腎管的功能細胞。有趣的是，當Cut失活，這一小部分腸道幹細胞仍可以按時遷移至腎管，但卻無法實現它們身份的轉變，最終在腎管上皮分化產生腸道特有的功能細胞，產生「混合器官」。

調控這一腸道-腎管譜系轉變事件的時間和空間信號又是如何耦合的呢？宋艷研究組基於一系列遺傳、分子、細胞和生化實驗的結果，提出一個新穎的 」poising and bridging」 的工作模型：空間信號Wnt下游的關鍵轉錄因子TCF/β-catenin 通過與cut的一個特異增強子結合，「活化」這個增強子，為cut基因的轉錄提前做好準備 (poising)；隨後，時間信號激素的釋放促使其下游關鍵轉錄因子Broad (Br) 在腸道幹細胞中形成蛋白二聚體，搭建「橋樑」 (bridging)，促使cut基因的染色質成環，啟動子與其特異增強子得以接觸 (enhancer-promoter looping)，從而實現開關因子cut轉錄開啟的時空精確性。

Poising and bridging 工作模型

這項研究從一個新穎的細胞譜系自然轉變的現象入手，層層深入，揭示了譜系自然轉變高度時空精確性的分子基礎。這為通過譜系重編程的方法在體高效產生大量有功能的特定體細胞提供了理論借鑒。

北京大學生命科學學院博士生許軻（14級）是該研究的第一作者。生命科學學院宋艷研究員是該論文的通訊作者。北大生命科學學院博士生劉曉丹（PTN 13級）、黃祖賢（PTN 16級）和本科生王雨純（15級）在研究過程中做出了重要貢獻。該研究項目得到了國家自然科學基金、北大-清華生命科學聯合中心和細胞增殖與分化教育部重點實驗室的資助。

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