1例少見的BCR-ABL1融合基因陽性的顆粒性Common B-ALL
作者：甘肅省酒泉市人民醫院檢驗科竇心靈
病例簡介
患者，男，54歲。患者於入院前半月受涼後出現頭疼，無頭暈、發熱，無咳嗽、咳痰，就診於我院，給予萘普生、尼莫地平對症治療，不適明顯緩解，但1周後逐漸出現頭暈、乏力、心慌、耳鳴等不適，遂再次來我院就診，門診行胸片檢查示：雙肺間質性改變；行血常規檢查示：WBC 11.03×10^9/L，RBC 1.50×10^12/L，HGB 49g/L，PLT 133×10^9/L，遂以「貧血原因待查」收住我院血液科。
體格檢查：T 36.8℃，貧血貌，全身皮膚及黏膜蒼白，未見黃染、皮疹、紫癜，全身淺表淋巴結未觸及腫大，瞼結膜蒼白，鞏膜無黃染，口唇及甲床蒼白，肝、脾肋下未觸及。
實驗室檢查
血常規檢驗結果如下：
其他檢驗結果如下：
外周血片所見如下：
圖1 外周血片 瑞氏染色 1000X
圖2 外周血片 瑞氏染色 1000X
圖3 外周血片 瑞氏染色 1000X
骨髓塗片所見如下：
圖4 骨髓塗片 瑞氏染色 1000X
圖5 骨髓塗片 瑞氏染色 1000X
圖6 骨髓塗片 瑞氏染色 1000X
圖7 骨髓塗片 瑞氏染色 1000X
圖8 骨髓塗片 瑞氏染色 1000X
MPO染色如下：
圖9 骨髓塗片 MPO染色 1000X
圖10 骨髓塗片 MPO染色 1000X
圖11 骨髓塗片 MPO染色 1000X
AS-DCE染色如下：
圖12 骨髓塗片 AS-DCE染色 1000X
圖13 骨髓塗片 AS-DCE染色 1000X
外周血和骨髓分類比例如下：
細胞形態特徵和診斷意見如下：
骨髓活檢結果如下：
流式細胞術散點圖及檢測結果如下：
融合基因檢測結果如下：
綜合診斷結論
BCR-ABL1融合基因（p210）陽性的顆粒性Common B-ALL
病例解析
顆粒性急性淋巴細胞白血病（granular acute lymphocytic leukemia，G-ALL），為急性淋巴細胞白血病（ALL）的一種變異型，是相對少見的ALL的形態亞型，細胞質中可見較多的粗大顆粒，國外報道該亞型佔ALL的1.5%~7.6%，國內陸定偉等報道約佔ALL的5.2%。患者中成人比兒童為多，臨床表現與通常的ALL相似，兒童的G-ALL可能與唐氏綜合征有相關性。Stein等最早注意到這一特殊形態的ALL，並於1983年將其命名為G-ALL，視為ALL的一個新亞型。G-ALL的診斷標準為：5%以上的原始細胞中存在直徑>0.5μm的一個或多個嗜天青顆粒或包涵體者。對於G-ALL原始細胞顆粒的生物學性質尚無一致的看法，多數學者鑒於其超微結構是膜包被的含多數微小囊泡的包涵體，細胞化學染色ACP及ANAE染色陽性而認為是溶酶體，也有學者認為可能起源於線粒體或溶酶體顆粒，也可能是發育異常的細胞器生成、融合或退化的結果，電鏡超微結構顯示這些細胞質顆粒類似多泡體（姬姆薩染色為嗜苯胺藍顆粒）或高爾基體。
G-ALL的外周血象和骨髓象均可見淋巴系細胞顯著增生，以原始和幼稚淋巴細胞為主，形態學特點為：胞漿灰藍色，約5%~60%的此種細胞胞漿中具有圓形或橢圓形淡紅色或紫紅色顆粒，其直徑0.5~2.0μm不等，比AML細胞的嗜天青顆粒粗而少，可均勻分散於整個胞漿中，也可呈極性分布或聚集於胞漿的某一區域，偶可覆蓋於核上，籃狀細胞增多。細胞化學染色示：原、幼淋巴細胞MPO、SBB、AS-DCE染色均為陰性，PAS反應及ACP染色多呈陽性反應。免疫表型分析示：淋巴系共同抗原TdT均陽性；B淋巴系抗原CD10、CD19、CD22均陽性，有的做了Ig基因重排檢測也證明屬於B淋巴系，成熟B淋巴細胞的CyIg、SmIg均陰性；T淋巴系抗原及髓系抗原檢測大多為陰性；由此可見G-ALL的免疫表型屬於Common B-ALL。細胞遺傳學異常：多數G-ALL患者的染色體異常，但無特異性改變。
ALL伴t（9；22）（q34；q11.2）；BCR-ABL1，簡稱Ph+ALL，好發於老年人，可引起白細胞增多，產生前B細胞表型，其預後差。Ph+ALL在兒童患者中的比例BCR發生易位，該異常的核型經常可以檢測到，但在一些患者中卻呈隱蔽性。BCR斷裂點易變，因此約77%的患者產生190-kdBCR-ABL1融合蛋白（p190），20%的患者產生p210，3%的患者產生p190和p210。該斷裂點與細胞系的分化有關，因為p190與淋巴細胞系的分化有關，p210與淋巴細胞系和髓系的分化有關。另外，超過50%的患者存在基因損傷。產生t（9；22）的克隆性白血病細胞可能與不產生t（9；22）的克隆性白血病細胞共存。Ph+ALL一般無獨特的形態學和細胞化學特徵與其他類型ALL相區別。
該病例的骨髓和外周血中的部分原始和幼稚淋巴細胞的胞質中可見粗大的嗜天青顆粒，多數分布於胞質中，少數覆蓋於核上，在細胞形態學診斷時，易與急性嗜鹼性粒細胞白血病的幼稚細胞的酸鹼性顆粒、大顆粒淋巴細胞白血病（LGLL）的嗜天青顆粒、AML-M2a的Ⅱ型原粒細胞等相混淆，同時骨髓中可見少量異常嗜酸性粒細胞，也易誤診為AML-M4Eo，但結合細胞化學染色結果（MPO陰性，AS-DCE陰性）和免疫表型分析結果進一步明確細胞來源為淋巴系，免疫表型為Common B-ALL，排除了LGLL和AML-M2a，融合基因檢測結果排除了AML-M4Eo，最後綜合診斷為BCR-ABL1融合基因（p210）陽性的顆粒性Common B-ALL。這是1例非常少見的病例，充分彰顯了MICM綜合診斷的重要性和必要性。
作者簡介:竇心靈，副主任檢驗師，君安醫學細胞平台副總台長兼血液（骨髓）1台總台長，細胞形態學那些事微信群群主，檢驗視界網及君安醫學細胞平台公眾號特約作者。就職於甘肅省酒泉市人民醫院檢驗科，從事血液病骨髓形態學及綜合診斷工作十多年，先後在中國醫學科學院血液學研究所、甘肅省人民醫院及寧夏醫科大學總醫院進修學習。主持完成酒泉市科技進步獎3項，發表檢驗醫學及血液病學相關專業論文十餘篇。2004年和2008年分別被酒泉市人民醫院和酒泉團市委授予「青年崗位能手」榮譽稱號，在「2015年甘肅省職工技能大賽臨床檢驗醫學專業省級決賽」中榮獲團體及個人一等獎，並被甘肅省總工會、甘肅省人社廳、甘肅省科技廳等五部門聯合授予「甘肅省技術標兵」榮譽稱號。2017年度被君安醫學細胞平台管委會評為「優秀台長」。
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