科學家發現調控HIV潛伏的重要宿主蛋白

5月1日，國際學術期刊mBio在線發表了中國科學院上海巴斯德研究所王建華研究組的研究論文SUN2 modulates HIV-1 infection and latency through association with lamin A/C to maintain the repressive chromatin。該研究揭示了宿主蛋白 SUN2 與核纖層蛋白 lamin A/C 相互作用通過維持抑制性染色質特性調控 HIV 的潛伏。

潛伏的 HIV 不能被抗逆轉錄病毒藥物清除，這是當前實現 HIV/AIDS 根治的主要難點。根治策略的發展亟待潛伏機制的深入研究。HIV 啟動子 LTR（長末端重複）驅動的前病毒 DNA 轉錄水平的抑制是病毒維持潛伏的關鍵。LTR 活性受到宿主因子和病毒本身蛋白的多重調控，其中 LTR 區域的表觀遺傳學修飾和染色質構象是調控其活性的關鍵因素之一。

王建華研究組利用基因晶元技術篩選了多種能夠調控 HIV 轉錄的宿主細胞因子，並對其中具有代表性的宿主因子進行了系列、深入研究。之前曾報道宿主因子 Naf1 (HIV Nef-associated factor 1)通過抑制 NF-κB 信號通路的激活，阻斷 LTR 啟動子驅動的病毒轉錄，維持 HIV 潛伏（Li C, et al., 2016,J Virol）。

宿主蛋白 SUN2（Sad, UNC-84 domain protein）是在多種細胞中廣泛表達的二型跨膜蛋白，定位於細胞內層核膜上，與核纖層蛋白 Lamin A/C 連接，增加細胞骨架的穩定性，在細胞有絲分裂、DNA 損傷修復及調控信號通路和基因轉錄中起到重要作用。博士研究生孫瑋瑋等在王建華的指導下，發現 Lamin A/C 可把 SUN2 錨定到 HIV-LTR 的 Nuc（核小體）-1和 Nuc-2 區域，該區域是 LTR 驅動轉錄的關鍵調控位點；SUN2/Lamin A/C 與 HIV-LTR 的結合，抑制 LTR 驅動的 HIV 前病毒基因轉錄的啟始和延伸；機制上，SUN2/Lamin A/C 維持了 HIV-LTR 區域抑制性染色質特性，阻止包括磷酸化的 RNA 聚合酶II（RNA polymerase II，RNAPII）在內的轉錄因子至 LTR 啟動子的招募；干涉 SUN2 表達，發現 LTR Nuc-1 和 Nuc-2 組蛋白修飾 H3K4me3 顯著增加，並發現姐妹染色單體間的距離增加，代表染色質向活躍形式的構象轉換；TNF-α 激活潛伏 HIV 或 HIV 的感染可使 SUN2/Lamin A/C 相互作用解離，也反過來證實 SUN2/Lamin A/C 相互作用對 HIV 複製抑制和潛伏維持作用，提示 SUN2/Lamin A/C 結合解離是啟動 HIV 複製和潛伏再激活的先決條件。該研究發現調控 HIV 複製和潛伏的重要宿主蛋白，為抗病毒策略設計提供了宿主新靶點。

該研究得到上海巴斯德所研究員金俠、中科院生物化學與細胞生物學研究所研究員周兆才和副研究員焦石的支持。該研究得到來自國家基金委、中科院及科技部艾滋病和病毒性肝炎重大傳染病防治專項等的資助。

SUN2 和 lamin A/C 相互作用調控 HIV 轉錄和潛伏。Lamin A/C 把 SUN2 錨定至 LTR Nuc 和 Nuc-2 區域，維持 LTR 區域抑制性染色質特性，阻止轉錄因子至 LTR 的招募，抑制 LTR 驅動的 HIV 前病毒基因的轉錄，維持 HIV 的潛伏；潛伏 HIV 的激活或 HIV 的感染可使 SUN2 和 Lamin A/C 結合解離，增強轉錄因子至 LTR 的招募，啟動 LTR 驅動的 HIV 轉錄。

來源：中國科學院上海巴斯德研究所

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