王志傑教授：2018版CSCO肺癌指南更新之IV期驅動基因陽性NSCLC

近日，中國臨床腫瘤學會（CSCO）於南京召開了CSCO指南會。CSCO原發性肺癌診療指南於2016 年發布，2018版指南是第 2 次更新。幾位專家在會上對肺癌指南的更新進行了解讀，中國醫學科學院腫瘤醫院的王志傑教授介紹了IV期驅動基因陽性NSCLC修訂要點。

IV期驅動基因陽性NSCLC的治療

1、晚期EGFR敏感突變NSCLC患者

1）EGFR 突變患者的一線治療

關於IV期驅動基因陽性NSCLC，循證醫學證據最充分的三個重要靶點是EGFR突變、ALK融合和ROS1融合。對於EGFR 突變患者的一線治療，除了繼續推薦一代及二代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼）、EGFR-TKI+化療、含鉑兩葯化療+貝伐珠單抗（非鱗癌）外，2018版CSCO指南新增了2項推薦：

①EGFR突變伴有 ≥ 3 個腦轉移病灶的患者，推薦EGFR-TKI治療（1B 類證據）；

②奧希替尼用於一線治療（1B 類證據）。

基於FLAURA 研究結果，NCCN 指南推薦一線使用第三代藥物奧希替尼。FLAURA研究入組了相當一部分中國患者，且奧希替尼在國內也已經上市，因此CSCO指南推薦其可用於一線治療。基於BRAIN研究結果，指南推薦EGFR-TKI用於EGFR突變伴有 ≥ 3個腦轉移病灶患者的一線治療。

圖1. CSCO肺癌指南對EGFR突變患者一線治療的總體推薦

目前已經有四個EGFR-TKI被CFDA批准用於EGFR突變型晚期NSCLC的一線治療，2018版CSCO肺癌指南更新了研究數據（圖2），包括LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的風險比（HR）數據；2017 CSCO年會報道的LUX-Lung 6中國亞組的數據，在注釋部分進行更新；埃克替尼對照順鉑/培美曲塞的研究在Ann Oncol雜誌上正式發表，CSCO肺癌指南在參考文獻部分進行了更新。

圖2. EGFR-TKI研究數據更新

LUX-Lung系列研究證實了阿法替尼一線治療不同EGFR突變類型/少見突變患者的療效。Lancet Oncol雜誌2017年發表的ARCHER 1050研究結果證明，二代EGFR-TKI達克替尼一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC患者，相比吉非替尼顯著延長PFS，特別是在中國患者亞組，而且不良反應是可控的。但由於該葯在中國還未上市，因此僅在注釋部分進行更新和說明。2017 ESMO Asia大會上報道的FLAURA研究CNS亞組分析顯示，奧希替尼組較標準治療組顯著延長CNS患者的PFS，因為是亞組數據，指南僅在注釋部分進行更新。

2）EGFR突變患者：耐葯後治療推薦

EGFR突變患者耐葯後，指南仍然推薦根據疾病進展模式和耐葯基因檢測結果決定後續的治療方式（圖3）。T790M突變陽性的患者可給予奧希替尼治療。其他的耐葯原因還包括EGFR擴增、MET擴增、HER2 擴增、PIK3CA突變、BRAF突變以及SCLC轉換等。目前針對BRAF、PIK3CA、HER2、MET等多個靶點都有相應的臨床試驗在進行中，可建議患者評估耐葯機制，入組臨床試驗。

圖3.EGFR突變患者耐葯後治療推薦

免疫治療對驅動基因陽性患者的療效還存在爭議。基於CheckMate 017&057、KEYNOTE-010、POPLAR II期和OAK等研究的結果，FDA已批准三個PD-1/PD-L1抑製劑用於晚期NSCLC患者二線治療。這些研究並未排除驅動基因陽性的患者，因此，PD-1/PD-L1抑製劑可作為EGFR -TKI耐葯後的一個治療選擇，CSCO指南在注釋部分進行了說明。

2、ROS1陽性NSCLC患者

ALK融合基因陽性患者的整體推薦沒有大的改變，2018版指南增加了ROS1陽性NSCLC治療的推薦內容（圖4）。

圖4.CSCO指南對ALK陽性和ROS1陽性患者的推薦

在PROFILE1001和OO1201研究中，克唑替尼治療ROS1融合基因陽性晚期NSCLC的中位PFS分別為19.3和15.9個月，客觀緩解率超過70%，CFDA於2017年9月批准克唑替尼治療ROS1融合基因陽性晚期NSCLC患者的適應證。

基於ALEX & J-ALEX研究結果，Alectinib已被FDA批准用於治療ALK陽性轉移性NSCLC。但是Alectinib在中國還未上市，CSCO指南沒有在推薦中進行更新，僅在注釋部分說明。

靶向新葯和PD-1/PD-L1抑製劑

指南還關注了已在美國和歐盟獲批適應證，未來有可能在中國上市的靶向新葯和PD-1/PD-L1抑製劑。Alectinib在美國被批准用於ALK陽性晚期NSCLC（不限治療線數），被歐盟批准用於一線治療。PD-L1抑製劑Atezolizumab被歐盟批准用於局部晚期或轉移性NSCLC化療後/敏感突變患者EGFR/ALK TKI治療後的二線治療。

圖5. 美國和歐盟批准、中國未上市的靶向和免疫治療新葯

總體來說，在IV期驅動基因陽性NSCLC部分，2018版CSCO指南納入了更多中國人群的最新研究數據，並進行更加細化和規範化的呈現。

專家簡介

王志傑

中國醫學科學院腫瘤醫院內科副主任醫師，腫瘤學博士，碩士研究生導師。

CSCO青年專家委員會委員。以第一/共同第一/通訊作者發表SCI論文30餘篇，包括JCO、PNAS、CCR、JTO等雜誌；獲得「北京市科技新星」及北京市優秀人才培養資助計劃；主持多項國家自然科學基金及省部級課題；獲得中國抗癌協會科技獎一等獎，教育部「高等學校科技進步獎」二等獎，「華夏科技獎」三等獎等。

（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）

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