胃口的分子機制
電影《小森林》里，市子的美食讓人嚮往。
在那治癒的片刻，不禁覺得，生活的內容無非吃了睡、睡了吃，進化的本質也不外乎生存與繁衍。
不過，吃也不是一件容易的事。胃口太好容易肥胖，胃口太差沒有能量。
古人所謂，啖者，死生之地，存亡之道，不可不察。
隨著人們的觀察，進食機理已有較多研究，主要有三條神經環路控制，它們各司其職，也相互合作。
第一條是下丘腦弓狀核的AGRP神經元，它在能量不足時激活，使大腦產生餓感，並促進食物攝取。一但開吃，AGRP神經元的活性迅速下降。此條通路主要參與覓食。
第二條是外側下丘腦環路，它在進食的多個階段激活，同時介導獎賞系統。
第三條是臂旁核的CGRP神經元，其激活產生飽感，且抑制進食，但失活不增強進食。
目前，大家把胃口分為兩種：穩態與享樂。前者參與能量不足時穩態維護，後者在能量充足時攝入可口食物。
當能量缺乏時，負效狀態的激素送達AGRP神經元，後者促發覓食，並在覓食成功、進食開始時失活。此時，外側下丘腦環路激活，營養可口的食物觸發獎賞系統，其正反饋信號引發更多的攝入。當不斷進貨，胃部開始膨脹、腸道激素分泌，CGRP神經元激活，繼而終止進食。
AGRP環路
通過直接或間接的方式，腸源性餓素與脂源性瘦素激活AGRP神經元，後者釋放GABA、NPY與AGRP 等神經遞質，其中GABA與NPY的時效較短，而AGRP較長。
基於光線或化學操縱GABA與NPY神經元，能夠幾分鐘內誘發動物暴食；而操縱AGRP，不直接激活進食行為的運動神經元，而是通過影響尋找與獲得食物的動力，其進食程度與刺激的頻率、強度成正相關。
與之對應，通過白喉毒素殺死成年小鼠AGRP神經元，能夠誘導短期厭食症，曾演唱「Yesterday Once More」的美國歌手Karen Carpenter即死於此病。
而新生小鼠AGRP神經元缺失後，由於發育過程中的替代環路，其體重沒有異常；但進食偏好改變，與穀物飼料相比，更喜歡高脂高糖的可口食物。
AGRP神經元的下游很廣，包括下丘腦室旁核、終紋床核以及部分的腦室旁丘腦等。通過抑制類神經遞質GABA，AGRP神經元負調下丘腦室旁核，從而觸發進食。
阻斷下丘腦室旁核與中腦導水管周圍灰質的突觸連接，得到類似效果；直接沉默下丘腦室旁核的Mc4r神經元，也能重複同樣表型，但程度弱些。
通常，研究AGRP環路的動機特性基於瞬時作用，而神經遞質AGRP的下游介導了長時作用，包括弓狀核神經群、阿黑皮素神經元、以及晝夜節律相關的黑皮質素受體神經元。
外側下丘腦環路
早在上世紀50年代，人們便報道，直接電刺激外側下丘腦，能夠觸發貪食；損傷該腦區，則會導致進食減少。當時人們猜測，其參與調節下顎運動。
隨著進一步研究，大家發現，刺激不同亞群，能夠激活飲水、捕獵、啃咬或性行為。此外，刺激早期，動物只是普通進食；當持續刺激時，動物會暴飲暴食。
通過最新發展的光遺傳學，激活外側下丘腦抑制性神經元，釋放GABA轉運體，能夠推動進食；激活該區域興奮性神經元，釋放谷氨酸轉運體，能夠壓制進食。
在靈長類與嚙齒類的電生理實驗中，外側下丘腦的信號還與尋覓食物、餐飲口感、飼料線索相關。而更多的實驗表明，它整合計算複雜的味覺輸入。
味覺神經元通過孤束核傳到大腦，又通過臂旁核傳遞到外側下丘腦。後者的部分神經元，投射到腹側被蓋區，調控具有條件反射的進食行為。
在眾多外側下丘腦的神經元亞群中，食慾肽與黑色素聚集激素尤為重要，前者不光加深了進食行為的研究，還推動了發作性睡病領域。
活體電生理實驗表明，食慾肽神經元在探索行為時活性最強，在梳理身體與食物攝取時活性一般，而群體鈣成像證實，神經元鈣信號在食物攝取時降低。
睡眠-覺醒周期中，食慾肽與黑色素聚集激素神經元，交替放電，特別是快速眼動睡眠期間。它們在新鮮信號下激活，在禁錮壓破下抑制。
前面提到的GABA與谷氨酸亞群，有部分交叉，同時接收各種信號：感覺、穩態與獎賞等。
來自終紋核的抑制信號，偏向投射谷氨酸亞群；
腹側被蓋區釋放多巴胺至基底核，多巴胺含量與食品藥物動機呈正相關，基底核D1受體神經元投射至GABA亞群，如哨兵一樣終止飢餓小鼠進食；
而基底核D2受體神經元投射至腹側蒼白球，參與處理食物口感信息；
外側下丘腦的GABA亞群回投至中腦多巴胺系統，能夠介導強化學習，並自我激活；
與此同時，谷氨酸亞群回投至外側系帶，後者參與情緒處理與負向記憶。
CGRP環路
飽感與胃口不完全對應。
飽感增強，不意味著胃口降低；飽感降低，也不意味著胃口變好。
飽感涉及膽囊收縮素、胰高血糖素樣肽等多種腸道激素，並有特定的行為模式，其中的味覺與腸道信號通過臂旁核中轉。
氯化鋰或脂多糖引起噁心時，臂旁核CGRP神經元的Fos基因表達顯著上升。光遺傳激活能夠減少同樣時間的攝食，或延長同樣飯量的時間；抑制不直接增加食慾，但在噁心或外加飽感激素時促進攝食。除了飽腹感，臂旁核神經元還介導疼痛等多種負向刺激。
提及吃飯時間，我父親每頓大概吃一個小時以上，在相機稀缺的年代，還有朋友給他拍照留念。基於他的遺傳，我吃飯也很慢。
小時候，家裡人為了督促我，設立「先吃完不管，後吃完洗碗」的規矩。然而，我的速度還是不能提升，只是熟練了洗碗的技能。大概每次想加速進食時，喉嚨都會感覺反胃。
後來上了初中，每天晚上要自己回家做飯，吃完再去學校上晚自習。飯量、速度與做飯技巧，在那個時候得到了統一鍛煉。現在想來，可能是CGRP的作用。
CGRP的主要輸入來自孤束核的谷氨酸興奮型神經元，後者是大腦接收內臟、味覺、激素與代謝信息的主要入口。再往上一級，孤束核受中縫與暗縫的五羥色胺神經元調節。
CGRP的主要輸出是杏仁中央核，與例如焦慮、恐懼等負向情緒相關。通過激活杏仁中央核的蛋白激酶C神經元，能夠有效抑制進食；而失活導致吃飽的小鼠繼續進食，但只能再多吃一點。
展望
關於吃，每個人都有很多記憶，有的常常談起，有的埋在心裡。
關於體重，有的用於炫耀，有的閉口不提，如果攻破機制，輕重多少隨意。
關於將來，我們只能希冀，廚師們和科學家一道，做出美味的食物，同時營養合理。
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