降維打擊！科學家成功將難治型乳腺癌變成易治型乳腺癌

大劉在《三體3：死神永生》中描繪了一種叫做「二向箔」的高級武器：極高文明發出一張卡片大小的「二向箔」，可以將整個三維立體的太陽系壓縮為二維平面。

這就是我們熟知的「降維打擊」。

讓人沒想到的是，前幾年一些互聯網領域的戰士，把這個思想用到了與競爭對手的商業大戰中。例如，梁寧在《產品思維30講》里提到的360殺毒大戰瑞星，以及小米手機的崛起。

很顯然，「降維打擊」是個能改變遊戲規則的戰術手段。

更沒有想到的是，瑞典隆德大學（Lund University）和卡羅林斯卡學院（Karolinska Institutet）聯合研究團隊的科學家把「降維打擊」思想用到了癌症治療上，成功將一種無葯可醫的、癌細胞與周邊細胞形成「立體通信網路」的乳腺癌，變成另一種容易治療的、癌細胞被「點狀孤立」的乳腺癌[1]。

當然，這個新療法也將改變難治乳腺癌的治療規則。

這項由隆德大學Kristian Pietras領導的研究，近期發表在著名期刊《自然醫學》上。畢業於內蒙古醫科大學、現為卡羅林斯卡學院助理教授的Li Hong，是本研究的並列第一作者。

Kristian Pietras教授

乳腺癌對女性健康的威脅，想必不用我們再多說了。按分子分型，乳腺癌可以分為luminal型、HER-2（+）型和Basal-like型。其中表達雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）的luminal型大約佔到所有乳腺癌病例的70%左右[2]，這類乳腺癌預後好，相對容易治療，目前常用的治療藥物有他莫昔芬，氟維司群或芳香化酶抑製劑[3]。

而Basal-like型乳腺癌患者就沒有那麼幸運了，這部分患者佔10%-15%，不表達激素受體[2]，因此上面的藥物對這部分患者基本無效。由於缺乏有效的治療靶點，在所有乳腺癌類型中，Basal-like型乳腺癌具有最高的複發率，最短的複發時間和最差的總體存活率[4，5]。因此，迫切需要開發針對Basal-like型乳腺癌患者的新治療方法。

luminal型乳腺癌細胞對化葯敏感

近年來科學家對腫瘤微環境的研究和認識，給治療Basal-like型乳腺癌打開了一個新方向。

在過去的很長一段時間，我們的所有注意力基本都是集中在癌細胞本身，對組成腫瘤的其他組織和細胞關注的很少，甚至可以說是沒有。直到我們逐漸認識到，原來癌細胞周圍的非癌細胞也會影響到腫瘤的進展[6]。科學家開始意識到，腫瘤必須被看做由多種細胞組成的複雜實體，這又為腫瘤的治療打開了新思路。

癌相關成纖維細胞（CAFs）就是其中一個，也是研究的比較多的一個。癌相關成纖維細胞是腫瘤基質的主要組成細胞類型，它們會分泌各種因子，通過刺激血管生成，免疫調節和促炎因子來支持腫瘤生長和進展[7，8]。不過在是否可以把癌相關成纖維細胞當做癌症的標誌物，或治療靶點上，科學家卻產生了分歧[9，10]。

Basal-like型的乳腺癌對化療藥物不敏感

Pietras教授在腫瘤微環境方面有很深的造詣。在之前的研究中，他們已經發現癌細胞分泌的一種叫做血小板衍生生長因子CC（platelet-derived growth factor，PDGF-CC）的蛋白，與腫瘤中的癌相關成纖維細胞關係曖昧[11]。

那麼在乳腺癌中，PDGF-CC與腫瘤的進展和預後有沒有關係呢？之前還沒有相關的研究。

他們對3個乳腺癌隊列的1440個乳腺癌樣本進行研究[12-14]，發現PDGF-CC的表達與乳腺癌預後差有關。而且在健康的乳腺細胞和luminal型乳腺癌細胞中，PDGF-CC的表達是受限制的，或者不表達。

Basal-like型的乳腺癌預後差與PDGF-CC有關

如此看來，Basal-like型乳腺癌預後差PDGF-CC肯定脫不了干係。

深入的研究發現，在Basal-like型這種最具侵襲性和複發性的乳腺癌中，癌細胞會分泌PDGF-CC，調節腫瘤中的癌相關成纖維細胞相關基因的表達，這些基因表達的蛋白反過來又作用於Basal-like型乳腺癌細胞，抑制激素受體的形成。這就直接導致這類乳腺癌細胞對他莫昔芬等對luminal型乳腺癌有效的藥物不起作用。

原來癌細胞與癌相關成纖維細胞之間通過旁分泌作用，在腫瘤中形成了一個立體的通信網路，互相調節。

右是Basal-like型乳腺癌細胞，可以通過PDGF-CC與CAFs互動

從這個層面上講，與luminal型乳腺癌相比，Basal-like型乳腺癌擁有更高的維度。

那就打掉它試試。讓乳腺癌細胞失去與癌相關成纖維細胞之間的聯繫，變成一個個孤立的點。

Pietras團隊發現，無論是敲掉表達PDGF-CC的基因還是用他們研發的抗體藥物阻斷PDGF-CC信號通路，移植到模式小鼠身上的Basal-like型乳腺癌腫瘤的生長速度大幅降低。

移植時間與腫瘤體積之間的關係。藍色代表PDGF-CC還在，紅色代表PDGF-CC沒了。

如果此時再使用他莫昔芬會有效果嗎？

研究人員發現，在PDGF-CC能正常產生的模式小鼠身上用他莫昔芬，移植的乳腺癌腫瘤生長不會受到任何影響，這和人體的反應是一致的。他莫昔芬對於Basal-like型乳腺癌確實沒啥效果。

再來看看那些PDGF-CC被幹掉的腫瘤。安慰劑組的腫瘤瘋狂的生長，但使用他莫昔芬的小鼠，有71%的小鼠腫瘤完全消失或顯著縮小。

a圖代表PDGF-CC還在，b圖代表PDGF-CC沒了。

終於，Basal-like型乳腺癌腫瘤變得對他莫昔芬敏感了。

實際上，被「降維打擊」的Basal-like型乳腺癌，變成了容易治療、表達雌激素受體（ER）的luminal型乳腺癌。一下子將無葯可醫的乳腺癌類型，變成容易治療的乳腺癌類型。

可以說，對於Basal-like型乳腺癌而言，這是個「改變遊戲規則」的新療法。

參考資料：

[1]. Roswall P, Bocci M, Bartoschek M, et al. Microenvironmental control of breast cancer subtype elicited through paracrine platelet-derived growth factor-CC signaling[J]. Nature medicine, 2018, 24(4): 463.

[2]. S?rlie T, Perou C M, Tibshirani R, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2001, 98(19): 10869-10874.

[3]. Ignatiadis M, Sotiriou C. Luminal breast cancer: from biology to treatment[J]. Nature reviews Clinical oncology, 2013, 10(9): 494.

[4]. Voduc K D, Cheang M C U, Tyldesley S, et al. Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse[J]. Journal of clinical oncology, 2010, 28(10): 1684-1691.

[5]. Prat A, Perou C M. Deconstructing the molecular portraits of breast cancer[J]. Molecular oncology, 2011, 5(1): 5-23.

[6]. Hanahan D, Coussens L M. Accessories to the crime: functions of cells recruited to the tumor microenvironment[J]. Cancer cell, 2012, 21(3): 309-322.

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[8]. Kalluri R, Zeisberg M. Fibroblasts in cancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2006, 6(5): 392.

[9]. Cortez E, Roswall P, Pietras K. Functional subsets of mesenchymal cell types in the tumor microenvironment[C]//Seminars in cancer biology. Academic Press, 2014, 25: 3-9.

[10]. Augsten M. Cancer-associated fibroblasts as another polarized cell type of the tumor microenvironment[J]. Frontiers in oncology, 2014, 4: 62.

[11]. Anderberg C, Li H, Fredriksson L, et al. Paracrine signaling by platelet-derived growth factor-CC promotes tumor growth by recruitment of cancer-associated fibroblasts[J]. Cancer research, 2009, 69(1): 369-378.

[12]. Theurillat J P, Ingold F, Frei C, et al. NY‐ESO‐1 protein expression in primary breast carcinoma and metastases—correlation with CD8+ T‐cell and CD79a+ plasmacytic/B‐cell infiltration[J]. International journal of cancer, 2007, 120(11): 2411-2417.

[13]. Falck A K, Bendahl P O, Chebil G, et al. Biomarker expression and St Gallen molecular subtype classification in primary tumours, synchronous lymph node metastases and asynchronous relapses in primary breast cancer patients with 10 years』 follow-up[J]. Breast cancer research and treatment, 2013, 140(1): 93-104.

[14]. Falck A K, Bendahl P O, Ingvar C, et al. Analysis of and prognostic information from disseminated tumour cells in bone marrow in primary breast cancer: a prospective observational study[J]. BMC cancer, 2012, 12(1): 403.

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