廣譜戒毒藥物研究取得系列進展

毒品濫用帶來非常嚴重的醫學和社會問題。毒品種類不同，其藥物成癮性機制也不盡相同。當前臨床應用的戒毒藥物的靶點是鴉片 GPCR 受體，這類拮抗劑（antagonist）或部分激動劑（partial agonist）藥物對鴉片成癮治療有一定的效果，但對新型合成毒品成癮治療沒有作用。基於此，中國科學院長春應用化學研究所藥物化學生物學課題組開展了廣譜戒毒藥物研究，闡明了潛在廣譜戒毒藥物(+)-naltrexone 的分子細胞藥理學，發現其結構-活性規律，為開發下一代強活性的廣譜戒毒藥物奠定了基礎。

嗎啡、可卡因和冰毒不同類型的毒品被中樞神經系統的小膠質細胞作為異源物被天然免疫受體 TLR4/MD-2 識別，激活小膠質細胞，產生炎症因子，從而放大成癮藥物誘導的神經信號活性，導致其藥物耐受、依賴和成癮（Prog. Pharm. Sci., 2016，40, 56-61）。因此，TLR4 是研發廣譜戒毒治療藥物的靶點。研究發現具有良好血腦屏障透過能力的鴉片類結構(+)-naltrexone 偏好性地抑制TLR4-TRIF-IRF3 通路，是首次報道的 TLR4 信號通路的偏好性抑製劑（Br. J. Pharmacol.,2016, 173, 856-869），從而闡明其抑制嗎啡、可卡因和冰毒的依賴和獎賞的分子細胞藥理學機理。分子動力學模擬（J. Chem. Inf. Model, 2018, 58, 816-825）發現 MD-2 空腔中的疏水殘基直接與 TLR4抑製劑(+)-naltrexone 及其衍生物相互作用，疏水作用在結合能中佔主導地位。這些工作闡明了(+)-鴉片對映體 TLR4 抑製劑的天然免疫識別分子機理，這將有助於開發下一代(+)-鴉片類結構 TLR4 抑製劑戒毒藥物。

研究工作獲得國家重點研發計劃、中科院「百人計劃」、國家自然科學基金和吉林省科技廳的資助，獲得了中國藥理學會-施維雅青年藥理學家獎、中國藥學會-賽諾菲青年生物藥物獎、亞太神經化學學會青年科學家獎。

圖1：毒品成癮機理和 TLR4 作為廣譜戒毒藥物靶標

圖2：鴉片類結構 TLR4 抑製劑(+)-naltrexone 偏好性地抑制 TLR4-TRIF-IRF3 信號通路

圖3：(+)-鴉片類結構 TLR4 抑製劑(+)-naltrexone 及其衍生物結合到 MD-2 蛋白，阻遏 TLR4 信號通路和小膠質細胞活化

來源：中國科學院長春應用化學研究所

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