個性化癌症治療

【前沿】

最近，一項由新加坡科研技術研究局（Agency for Science,Technology and Research ，簡稱A*STAR）和美國華盛頓大學的科學家們共同合作研發的開創性技術可識別並分析個體患者中特定靶向癌細胞的免疫細胞群，為個性化癌症治療的發展提供了新方向。研究論文發表在Nature Communications上。

圖|《檢查點阻斷免疫療法重塑了小鼠體腫瘤內新抗原特異性CD8+T細胞的高維表型異質性》

論文概要

【由於當前對腫瘤抗原特異性T細胞的研究還相對較少，因而對腫瘤個患的新抗原特異性CD8+T細胞的分析還很困難。本研究則說明了大規模細胞計數法（mass cytometry，簡稱CyTOF）+多路組合四聚體染色（multiplex combinatorial tetramer staining），能夠識別並描述有T3甲基膽鹼誘導的肉瘤的小鼠的新抗原特異性CD8+T細胞，且這些細胞易受檢查點阻斷免疫治療的影響。

在檢測的81種候選抗原中，研究員同時在腫瘤小鼠的腫瘤、脾臟和淋巴結中識別了兩種已知新抗原的T細胞。高維表型分析顯示，抗原特異性、腫瘤浸潤T細胞是高度異構的。

此外還進一步證明，在使用抗CTLA-4或抗PD-1免疫療法的小鼠中，新抗原特異性T細胞表現出不同的表型信息，而其周圍的T細胞群則不受治療影響。】

圖|沒使用免疫檢查點阻斷免疫療法前（左）的和使用（右）的所有不同可能T細胞表型圖。彩色圓點代表腫瘤新抗原特定T細胞，染色組織來自:腫瘤(紅色), dLN(引流淋巴結-腫瘤周圍淋巴結-外周免疫組織綠色)、ndLN(非引流淋巴結-外周免疫組織，藍色)，脾臟(外周免疫組織，橙色）

癌症細胞會產生許多抗原，引發身體的免疫反應。一組被稱為CD8+細胞毒素T細胞的免疫細胞可以識別並綁定到附著在癌細胞表面的抗原上。一般來講，個體患者特有的突變會產生突變抗原，亦稱「新抗原」，從而導致腫瘤特異性免疫反應。所以，科學家們希望利用這些反應來創造個性化的癌症治療方法，以及基於新抗原的癌症疫苗。

現在，A*STAR和盛頓大學的科學家們共同合作，開發出了一種可有效識別和描述小鼠體內的新抗原CD8+T細胞的新技術，或許有助於確定腫瘤是否會對特定的免疫療法做出反應。

A*STAR的Evan Newell 解釋稱：「理論上講，我們可以通過觀察血液中循環的免疫細胞的特徵來預測患者如何對某些免疫療法作出反應。然而這不是很容易，因為存在大量的循環細胞，且其中只有很小一部分是新抗原特異性CD8+T細胞。」

圖片|大規模細胞計數工作流程

於是，Newell的研究小組推測，接受有效免疫療法的患者會有具體特徵的腫瘤特異性T細胞。他們結合使用了大規模細胞計數和重金屬染色，來同時篩查和分析血液和腫瘤樣本中這些細胞的多樣性。

「其他的方法會要求你用他們的特定抗原刺激T細胞來識別它們，」Newell說，「相反，我們使用了來自抗原的分離蛋白，被稱為肽- MHCs（主要組織相容性複合體），T細胞受體可與之綁定。除了為促進穩定的相互作用而精心制定蛋白質外，我們還用重金屬標記它們，以便在高通量的大規模細胞計數中檢測到它們。」

圖片|T細胞受體和肽- MHCs綁定

有肉瘤腫瘤的小鼠對特定的免疫療法反應良好，研究小組分析了靶向81種可能的腫瘤抗原的T細胞。他們確定了T細胞特別與脾臟、腫瘤和淋巴結中的兩種新抗原有關聯。根據所使用的免疫療法類型，新抗原特異性T細胞在治療期間表現出不同的表型，而其他T細胞群則基本未受影響。

「我們有可能確定腫瘤特異性T細胞，這些T細胞或被擴增並重新注入患者體內以增強免疫反應，或可作為生物標記物來預測對任何給定的免疫療法的反應。此外，我們的技術還能夠識別相關的腫瘤抗原，從而研發個性化的癌症疫苗。」Newell說。

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