腦細胞真的是死一個少一個嗎？兩個最新研究竟得出相反結論！

作者：PolarVolcano

編輯：odette

人體的大部分器官都不斷有細胞衰亡也不斷有新細胞出現，大腦是否也是這樣呢？

對於大腦神經元是否會更新的問題，人們的認識在過去一個多世紀里幾經逆轉。整個20世紀，主流觀點都認為神經元在人出生以後是不會更新的，腦細胞是死一個少一個。但是，近20年來，越來越多的實驗表明，動物和人類大腦的神經元可以再生，而且這一能力可能可以持續一輩子。

而最近的兩項新研究對這個問題的看法則互相矛盾：先是《自然》（Nature）期刊的一項研究稱新生的神經元在成年人中極其罕見，甚至根本不存在；幾乎同時，《細胞·幹細胞》（Cell Stem Cell) 的一項研究卻稱，新生的神經元在從青少年到老年的整個成年階段都存在。

誰對誰錯？

很遺憾，由於研究手段本身的局限，我們暫時還無法確定哪項研究的結果更接近真相。

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最早開始研究大腦時，人們發現，在顯微鏡下是看不到成年人大腦中處於分裂相的神經元細胞的，因此很長一段時間都以為神經元不會新生。

然而，近二三十年出現了一些新的實驗技術，可以應用放射性元素和核苷酸類似物標記處於分裂相的細胞，人們由此在許多成年動物中都發現了新生神經元的證據，而且這些新生的神經元似乎主要局限在海馬。

海馬是大腦顳葉內的一個部位，主要職責是學習和記憶，對調節情感也有重要作用。研究發現，成年小鼠的海馬有相當數量的神經元母細胞，雖然它們一般情況下什麼也不做，但是具有分裂能力。在適當的時候，這些神經元母細胞可以分裂成子細胞，而子細胞又可以分化成神經元。這樣，大腦就可以不斷產生新的神經元。

這一發現讓學界非常興奮，因為如果海馬神經元可以再生，那意味著許多和海馬衰減相關的疾病都有可能被治癒，比如阿爾茨海默病和抑鬱症。

如果成年人的海馬中有新生神經元，那麼阿爾茨海默病就多了很多潛在的治療手段。圖片來源：電影《依然愛麗絲》

隨後，成人大腦存在新生神經元的證據也開始得到報道。首先是美國和瑞典兩國的科學家在1998年用核苷酸類似物標記的方法，在成人的海馬中發現了幼稚神經元；隨後，瑞典研究者在2006年用碳14追蹤的方法計算出成人的海馬每天可以產生700個神經元；2010年，德國科學家也用抗體標記的方法發現了成人海馬中的新生神經元。

這樣，成年人大腦可以產生新生神經元的說法逐漸得到了科學界的認可，甚至被寫進了教科書。然而，仍有很多研究者對這一說法持懷疑態度，他們認為，目前的實驗結果主要來自於嚙齒類動物，人類的實驗還不足以得出定論。

方法一樣，結果卻相反

最近《自然》和《細胞·幹細胞》發表的兩項關於新生神經元的研究，分別來自美國加州大學舊金山分校的索雷爾斯（S. F. Sorrells）團隊和美國哥倫比亞大學的博爾德里尼（M. Boldrini）團隊，兩項研究都採用了人的屍體大腦標本做為研究對象，並對不同成熟階段的神經元進行免疫熒光染色。

簡單說，這個實驗方法是利用抗原和抗體會結合的原理，將已知的抗原或抗體標記上示蹤的熒光素，再用它們去標記細胞上相應的抗體或抗原，然後通過熒光顯微鏡觀察，發現目標細胞。

兩個研究團隊都採用了DCX和PSA-NCAM來標記幼稚神經元。DCX的中文名稱是雙皮質素，這種蛋白質在處於分裂相的神經元和早期的分裂後子神經元中會表達；PSA-NCAM是多聚唾液酸-神經元黏附分子，是神經細胞發育過程中的重要分子。

索雷爾斯團隊研究了59個生前健康個體的屍體大腦標本，年齡跨度較大，有孕14周的胎兒，也有77歲的老年人。研究者在胎兒和嬰兒的大腦中發現了大量的神經元母細胞和新生的神經元，然而這些細胞的數量從一歲之後開始急劇減少，能觀察到神經發生的最大個體是13歲，所有成年個體的腦標本中沒有一例觀察到新生的神經元。

博爾德里尼團隊的研究樣本是28個生前健康個體的屍體大腦標本，年齡在14歲到79歲之間。他們發現，隨著年齡的增長，海馬里神經元母細胞的數量是越來越少的，然而這些母細胞分化成的神經元卻沒有隨年齡減少。研究樣本中，即使是老年人，死亡時海馬仍然有數以千計的新生神經元。不過，這些新生神經元建立的神經連接數量比原有的神經元少很多，因此研究者推斷，它們的功能可能有所欠缺。

為什麼兩個研究使用了類似的方法，卻得出了截然相反的結果呢？是索雷爾斯團隊看得不仔細，還是博爾德里尼的研究出現了假陽性？

答案是，都有可能。

真相究竟如何？只能等待進一步研究

由於兩項研究都採用了免疫熒游標記的方法，這些免疫標記物的穩定性和標本的處理方法就格外重要。

之前的研究發現，DCX的表達並不是恆定的。比如，蝙蝠在被捕捉30分鐘之後，DCX的表達會消失，這可能與應激有關。索雷爾斯團隊的研究中，處理腦標本的時間窗是個體死亡後的48小時之內，而博爾德里尼團隊的時間窗是26小時。處理時間窗過長導致DCX消減，有可能是索雷爾斯團隊陰性結果的原因。

另一方面，這些免疫標記物也有可能會標記神經元母細胞以外的其他細胞，比如，有些研究者認為神經膠質細胞也可以表達DCX。這樣，博爾德里尼團隊標記的就有可能根本不是幼稚的神經元。

比較兩項研究，索雷爾斯團隊有一大優勢：他們研究了神經發生最活躍的胎兒、嬰兒和兒童大腦標本，為成年大腦標本提供了基線的對比。

我們對大腦的了解遠稱不上足夠。圖片來源：geralt/pixabay

在發現成年人大腦可能存在新生神經元的過去20年里，已經有很多科學家迫不及待地把這一發現應用到疾病治療中，有些研究希望通過有氧訓練或者認知訓練刺激神經元的新生來預防阿爾茨海默病，有些研究希望通過藥物來刺激神經元生成從而改善抑鬱癥狀，還有一些研究希望通過新生神經元修補神經損傷。

但是，如果索雷爾斯團隊的研究結果反映了真實情況，即神經元新生在成年人中幾乎不存在，那這些治療方法是不是都會落空了呢？

即便大家都願意相信成年人的腦細胞可以不斷更新，但很遺憾，目前的科學證據似乎還不能證明這一點。

在人類中研究神經元新生還存在一些方法學上的挑戰，畢竟很多可以用於小鼠的操作不可能在人身上進行。此外，即使成年人的大腦可以產生新的神經元，其行使的具體功能也還需要進一步研究。希望更多新的神經科學實驗方法的突破，能讓科學家早日解開這個謎團。

參考文獻：

S. F. Sorrells, M. F. Paredes, A. Cebrian-Silla, K. Sandoval, D. Qi, K. W. Kelley, D. James, S. Mayer, J. Chang, K. I. Auguste, E. F. Chang, A. J. Gutierrez, A. R. Kriegstein, G. W. Mathern, M. C. Oldham, E. J. Huang, J. M. Garcia-Verdugo, Z. Yang, A. Alvarez-Buylla, Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature 555, 377–381 (2018).

M. Boldrini, C. A. Fulmore, A. N. Tartt, L. R. Simeon, I. Pavlova, V. Poposka, G. B. Rosoklija, A. Stankov, V. Arango, A. J. Dwork, R. Hen, J. J. Mann, Human hippocampal neurogenesis persists throughout aging. Cell Stem Cell 22, 589–599.e5 (2018).

題圖來源：699.pic

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