德國科學家成功構建胃癌類器官樣本庫

類器官是人體幹細胞在三維環境下培養所產生的組織，幾乎所有上皮及神經等細胞均可以培養成類器官。這些類器官可以作為人體健康和疾病的良好研究模型，對新葯研發、腫瘤精準治療等都有重要應用價值。

圖1. 胃癌類器官（上）及正常胃類器官（下）在光鏡下的形態。（圖片來自Gut雜誌）

早在幾年前，其他研究者已經成功培養出胃及胃癌類器官。來自德國的科學家進一步深入研究，構建了目前已知數量最大的胃癌類器官生物樣本庫，同時對胃癌類器官的基因組變異、分子分型、化療敏感性、靶向治療敏感性等進行了深入探討。本研究發表在消化病方向頂級雜誌《Gut》上。

本研究共構建了20例胃癌類器官，研究者選出其中四例進行深入探索。這四例類器官無一例外均能夠穩定傳代1年以上，說明了類器官模型的穩定性。把這些類器官移植到免疫缺陷鼠體內，能夠形成異種移植瘤；奇特的是，異種移植瘤的生長速度與類器官的生長速度一致，表明胃癌類器官可以很好的模擬胃癌的生物學行為。

這四例胃癌類器官不僅組織形態各異，在基因組變異方面也明顯不同。全基因組測序發現，兩例類器官為微衛星不穩定型（MSI），類器官的總基因突變數量較其他亞型顯著升高，同時錯配修復基因發生失活突變（MLH1、MSH6）；一例為染色體不穩定型（CIN），發生TP53突變和ERBB2基因擴增；最後一例為基因組穩定型（GS），存在CDKN2A缺失和ARID1A突變。

利用全基因組測序所得的基因突變及藥物靶點信息，研究者嘗試對類器官進行靶點指導下的「精準」治療。研究者發現，ERBB2擴增的類器官對抗ERBB2抗體曲妥珠單抗反應良好；c-KIT基因突變的類器官對伊馬替尼較為敏感；CDKN2A缺失的類器官則對靶向細胞周期的CDK4/6抑製劑palbociclib顯著耐葯。這些實驗表明胃癌類器官可以用於靶點指導下的靶向治療。

圖2.一例基因組穩定型胃癌（GS）類器官及原始腫瘤的HE及CEA染色。（圖片來自Gut雜誌）

本研究不僅建立了人胃癌類器官，作者還利用小鼠正常胃上皮類器官來建立胃癌模型。根據不同胃癌分子亞型的致病基因特點，研究者分別把小鼠正常胃類器官的TP53/KRAS、CDH1/APC進行突變，這些基因組合分別位於CIN型胃癌和GS型胃癌中突變率最高基因行列。結果研究者成功在體外建立小鼠胃癌模型。基因突變後的類器官形態發生明顯改變，由單層囊狀變成多層或者呈實心球狀；類器官對幹細胞因子的依賴程度顯著減低；不僅如此，類器官的克隆形成能力也顯著增強。這些類器官都顯示出腫瘤細胞的特徵。儘管作者沒能建立完全的小鼠腫瘤類器官，但也可以理解其中的原因，畢竟這些類器官還需要時間去積累新的突變和經歷自然選擇。

總結起來，本研究無疑是胃癌類器官的核心研究，不僅構建了大樣本胃癌類器官生物樣本庫，還把胃癌類器官進行基於TCGA的分子分型研究，並證實利用胃癌類器官可以試驗靶點指導下的靶向治療。與此同時，作者利用基因操縱技術往正常類器官中導入突變，初步建立了人工胃癌類器官模型。本研究對於我們認識胃癌的發病機理、促進胃癌的新葯研發和靶向治療等具有重要的價值。

參考文獻

Seidlitz T, Merker SR, Rothe A，et al. Human gastric cancer modelling using organoids[J]. Gut. 2018, 0:1–11. doi:10.1136/gutjnl-2017-314549.

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