張宏教授：糖尿病腎病治療策略的進展

導讀

2018年5月4日至6日，第十四屆「北大糖尿病論壇」在北京會議中心成功舉辦。在5月5日下午的「糖尿病腎病病變」專題上，來自北京大學第一醫院的張宏教授分享了有關「糖尿病腎病治療策略進展」的相關內容。

張宏教授

糖尿病腎病的流行病學

全球範圍內，糖尿病腎病是尿毒症的首要原因（佔1/3）。有研究顯示，在我國糖尿病腎病也已經成為我國慢性腎臟病的主要原因。總體而言，糖尿病腎病佔到總糖尿病人群的20%-40%。

糖尿病腎病同時給患者帶來巨大的經濟負擔，其花費主要源於腎臟替代治療和心血管事件。我國11座大型城市2型糖尿病醫療費用分析發現，2001年糖尿病直接的總醫療費用達到187.5億元，其中81%為併發症開銷；併發症治療花費中，透析花費位列第一位；有腎臟併發症的糖尿病患者醫療支出是無此併發症者的10倍。

糖尿病腎病發生的危險因素

糖尿病腎病發生是多種危險因素相互協同累積作用的結果。現有證據中引發糖尿病腎病的危險因素包括：

?糖尿病相關：糖尿病病程、血糖未達標和糖尿病視網膜併發症

?腎功能相關：腎小球高濾過

?心血管疾病危險因素：高齡、高血壓、脂質代謝紊亂、肥胖等

?其他：尿酸升高等

糖尿病患者除了檢測血糖水平，腎功能正常且無蛋白尿應長期且定期監測尿蛋白、腎功能、心血管疾病相關危險因素（如TG、HDL-C等）和尿酸水平，並定期進行眼底檢查，全面評估DKD風險。

糖尿病腎病進展的危險因素

臨床上糖尿病腎病進展的表現為以下一個或多個方面：（1）尿蛋白水平增加；（2）進行性GFR下降；（3）進入ESRD或腎臟病相關死亡。

糖尿病腎病進展的危險因素與前述糖尿病腎病發生的危險因素之間有多項重疊，現有的證據主要集中在蛋白尿、腎功能、血糖、血壓和血脂等幾個方面；近年來，一些新興的和糖尿病腎病進展相關的生物學標誌也呈現出較好的研究前景，如腫瘤壞死因子受體、血尿酸、腎小管損傷標誌物（如NGAL、Kim-1）、血胱抑素、基因組學、但標誌和代謝組學等。

糖尿病腎病的治療

糖尿病腎病的治療目的包括減少蛋白尿、延緩腎病進展、預防心血管疾病並提高生活質量。倡導糖尿病腎病治療藥物（降糖、降壓、降脂等）、非藥物治療（體重控制、限鹽等）、患者教育等多種手段綜合干預的管理模式。

（1）糖尿病腎病的非藥物治療

糖尿病腎病患者應嚴格限制鈉鹽攝入，不超過＜5g/d。超重或肥胖的糖尿病腎病患者應將體重保持在正常水平，即BMI＜24kg/m2。此外，糖尿病腎病患者應避免過高的膳食蛋白攝入，即不應超過1.3g/kg/天；對於GFR＜30ml/min·1.73m2的糖尿病腎病患者攝入0.8g/kg/天是適合的。

（2）糖尿病腎病的藥物治療

糖尿病腎病是糖尿病患者最難控制的併發症，其涉及多個系統，單純控制血糖和血壓等治療並不能使獲益最大化。

近年來有關新型降糖葯在糖尿病腎病治療中的研究也逐漸增多，包括SGLT-2抑製劑（EMPA-REG、CANVAS研究、達格列凈III期臨床事後分析）、GLP-1受體激動劑（LEADER研究）、DPP-4抑製劑（SAVOR TIMI-53研究腎病結果、TECOS研究腎病結果、MARLINA研究）等，這也為糖尿病腎病的治療提供了更多證據。

SGLT-2抑製劑EMPA-REG OUTCOME研究事後分析顯示，恩格列凈顯著降低各個腎病終點，帶來全面獲益；CANVAS研究顯示，坎格列凈降低白蛋白尿進展和腎臟事件複合終點；達格列凈III期臨床事後分析顯示，達格列凈顯著降低2型糖尿病合併糖尿病腎病3期患者的尿微量白蛋白與尿肌酐比值。

SGLT-2抑製劑腎臟獲益和可能機制包括：

?防止腎單位超濾過：減少細胞外液體容量擴張並升高心房利鈉肽水平；減少鈉的重吸收；使管球反饋機制恢復正常；與ACEI/ARB不同但互補的機制。

?減少蛋白尿

SGLT-2抑製劑的潛在副作用包括患者尿量和電解質的改變、泌尿道/生殖道感染、糖尿病酮症及截肢/趾。高危人群應用時應留意相關風險。

腸促胰素類藥物LEADER研究腎病結果顯示，GLP-1受體激動劑利拉魯肽顯著改善2型糖尿病患者腎臟結局；TECOS研究及MARLINA研究顯示，DPP-4抑製劑未能顯著改善腎功能，但有獲益的趨勢。

（3）新型降糖葯的選擇

根據終點事件分析相應的藥物推薦可做如下參考：降低心衰發生率的最優選擇為SGLT-2抑製劑；降低心梗發生率的最優選擇為SGLT-2抑製劑；降低不穩定心絞痛發生率的最優選擇為GLP-1受體激動劑；降低卒中發生率的最優選擇為GLP-1受體激動劑。不過這些藥物推薦均是基於心血管安全性，對於糖尿病腎病患者終點事件的效果如何還需進一步證實。

值得注意的是，一些新興降壓藥用於糖尿病腎病的研究正在進行中，如抗纖維化藥物、糖胺聚糖類藥物、抗氧化抗炎藥物、維生素D受體激活劑、內皮素受體拮抗劑等。這些藥物的出現可能會對糖尿病腎病以後的藥物選擇帶來啟示。

糖尿病腎病的防治現狀及策略

目前我國糖尿病患者和糖尿病腎病患者的心血管疾病相關危險因素控制情況均不理想。此外，糖尿病腎病在糖尿病患者中的關注度還不足夠。糖尿病患者的糖尿病腎病預防策略可分為5個步驟：（1）預防發生；（2）早期篩查；（3）增強患者對糖尿病腎病的認識；（4）有效藥物治療；（5）研發新的治療方法。

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