突破性進展，同濟大學發現腫瘤抑制新通路，提供靶向治療新位點

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來源：inature

iNature：2018年5月7日，華中科技、美國德克薩斯州大學彭廣課題組等人在Nature Medicine上在線發表了題為"ARID1A deficiency promotes mutability and potentiates therapeutic antitumor immunity unleashed by immune checkpoint blockade"的文章，該研究發現染色質重塑因子ARID1A與MMR蛋白MSH 2相互作用。ARID1A對MMR和突變有調節作用，這可能是其抑瘤作用的原因之一。為擴大SWI / SNF通路突變腫瘤患者免疫檢查點阻滯的應用提供了機制基礎。

ARID1A(AT-富相互作用域1A，又稱BAF250a)是腫瘤中最常見的突變基因之一【1，2】。大多數ARID1A突變都是失活突變，導致ARID1A基因表達缺失【3】，從而使ARID1A成為一個很差的治療靶點。因此，研究ARID1A缺乏症對ARID1A突變型腫瘤治療的影響具有重要的臨床意義。

ARID1A與MSH2交互

在蛋白質組學中，我們發現ARID1A與錯配修復(MMR)蛋白MSH 2相互作用。ARID1A在DNA複製過程中向染色質中吸收MSH 2，促進MMR的產生。反之，ARID1A失活會損害MMR，增加突變。ARID1A缺失與微衛星不穩定性、基因組特徵、C>T突變模式和多個人類腫瘤類型突變負荷增加有關。

ARID1A缺陷通過調節MMR來促進可變性

同一基因小鼠ARID1A缺乏的卵巢癌細胞株形成的腫瘤，突變數增加，腫瘤浸潤淋巴細胞數增加，pd-L1表達增加。值得注意的是，抗pd-L1抗體治療可降低小鼠的腫瘤負擔，延長小鼠的存活時間，但不能抑制ARID1A野生型卵巢腫瘤的發生。這些結果表明ARID1A缺陷可能導致腫瘤MMR和突變表型受損，並可能與免疫檢查點阻斷治療有關。

ARID1A缺陷與MMR缺陷突變表型相關

在本研究中，研究人員發現染色質重塑因子ARID1A與MMR蛋白MSH 2相互作用。ARID1A對MMR和突變有調節作用，這可能是其抑瘤作用的原因之一。與研究人員之前的研究發現一致，先前的研究表明ARID1A突變與腫瘤樣本分析中的MSI相關，ARID1A突變與高級別子宮內膜癌【4】的預後相關。免疫檢查點封鎖是癌症治療中最有希望的新方法之一。

ARID1A缺陷型腫瘤表現出TIL增加，免疫檢查點激活以及對免疫檢查點阻斷療法的敏感性

因此，臨床迫切需要確定可能受益於特定免疫治療的分子腫瘤亞型。該研究結果提示ARID1A狀態是Pd-1-PD-L1免疫檢查點通路抑製劑的潛在預測因子。最近，發現編碼SWI / SNF複合物組分的PBRM1突變與免疫治療的益處有關【5,6】。該研究可能為擴大SWI / SNF通路突變腫瘤患者免疫檢查點阻滯的應用提供了機制基礎。

通訊作者介紹

個人簡歷:

彭廣，女，華中科技大學，同濟醫學院附屬同濟醫院腫瘤科教授，博士生導師，美國德克薩斯州大學安德森癌症中心臨床腫瘤預防部研究員。研究重點為利用基因組學、蛋白組學和化學方法，將DNA損傷修復機製作為癌症研究的突破點，並利用轉化醫學途徑，將基礎研究的成果應用於癌症個體化預防和治療方法。

研究方向:

DNA損傷修復與腫瘤發生髮展

教育工作經歷:

1996/09-2002/06，華中科技大學同濟醫學院臨床醫學系

2002/09-2005/08，美國南卡羅萊納大學醫學院，生物醫學，博士

2005/05-2006/09，美國Fox Chase癌症中心人類遺傳學系，博士後

2006/10-2010/02，美國德州大學MD Anderson癌症中心生物學系，博士後

2011/09- 至今 ，華中科技大學，同濟醫學院附屬同濟醫院腫瘤科，教授

代表學術論文:

1、Shen J, Peng Y, Wei L, Zhang W, Yang L, Lan L, Kapoor P, Ju Z, Mo Q, Shih IeM, Uray IP, Wu X, Brown PH, Shen X, Mills GB, Peng G*. ARID1A Deficiency Impairs the DNA Damage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibitors. Cancer Discov 5(7):752-67, 7/2015. (IF 19.783)

2、Peng G*, Chun-Jen Lin C, Mo W, Dai H, Park YY, Kim SM, Peng Y, Mo Q, Siwko S, Hu R, Lee JS, Hennessy B, Hanash S, Mills GB, Lin SY*. Genome-wide transcriptome profiling of homologous recombination DNA repair. Nat Commun 5:3361, 2014. (IF 11.470)

3、Peng G*, Dai H, Zhang W, Hsieh HJ, Pan MR, Park YY, Tsai RY, Bedrosian I, Lee JS, Ira G, Lin SY*. Human nuclease/helicase DNA2 alleviates replication stress by promoting DNA end resection. Cancer Res 72(11):2802-13, 6/2012. (IF 8.650)

參考文獻

1、Wilson, B. G. & Roberts, C. W. SWI/SNF nucleosome remodellers and cancer.Nat. Rev. Cancer11, 481–492 (2011).

2、Wu, J. N. & Roberts, C. W.ARID1Amutations in cancer: another epigenetic tumor suppressor?Cancer Discov.3, 35–43 (2013).

3、Wu, R. C., Wang, T. L. & Shih, Ie. M. The emerging roles of ARID1A in tumor suppression.Cancer Biol. Ther.15, 655–664 (2014).

4、Allo, G. et al. ARID1A loss correlates with mismatch repair deficiency and intact p53 expression in high-grade endometrial carcinomas.Mod. Pathol.27, 255–261 (2014).

5、Pan, D. et al. A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell-mediated killing.Science359, 770–775 (2018).

6、Miao, D. et al. Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma.Science359, 801–806 (2018).

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