腫瘤治療技術突破，乙肝病毒樣顆粒作為納米顆粒包裹化療藥物實現腫瘤細胞靶向治療

導 讀

惡性腫瘤小分子藥物化療一直存在著特異性差，嚴重破壞人體正常組織和細胞。如何實現納米藥物的腫瘤細胞靶向投送並且解決納米投送載體在人體的滯留、難以降解而導致毒副作用是納米醫學需要解決的難題之一。病毒模擬粒子為納米醫學的發展做出了巨大的貢獻。近日，中國CDC病毒病所與廈門大學合作，在國際學術期刊Nanomedicine（《納米醫學》）發表了題為Modularized peptides modified HBc virus-likeparticles for encapsulation and tumor-targeted delivery of doxorubicin的研究論文，使用模塊化多肽修飾的乙肝病毒核心蛋白病毒樣顆粒用於抗惡性腫瘤藥物阿黴素的包裹和腫瘤靶向治療。研究結合基因工程技術和納米工程技術實現了抗腫瘤藥物特異性靶向投送，為腫瘤治療技術提供了新思路。

Fig 1. Schematic illustrations of the reverse encapsulation of DOX to RGD-HBc-NS5A VLP through self-assembled process and in vivo tumortargeting via integrin αvβ3.

研究背景

納米技術：所謂納米技術是在納米尺度(1～100nm之間，1nm＝10-9m)上研究物質(包括原子、分子的操縱)的特性和相互作用，以及利用這些特性的多學科交叉的技術。納米技術將使人類認識和改造物質世界的手段和能力延伸到原子和分子，其最終目標是以原子、分子及物質在納米尺度上表現出來的新穎的物理、化學和生物學特性製造出具有特定功能的產品。目前，大多數病毒的尺寸都在幾十到幾百納米之間，這恰好是納米技術「施展拳腳」的尺度範圍。通過納米技術改造某些病毒，它們就能「化敵為友」，為我們人類服務。

納米顆粒（圖片來自網路）

病毒納米顆粒（virus-based nanoparticle, VNP）：通常是由一種或多種病毒衣殼蛋白自組裝形成的空心球狀或棒狀結構，可通過改變溶液環境或調控蛋白亞基之間的作用界面實現解聚-組裝狀態的轉換，其內腔和外表面均可用來裝載功能元件：或通過原位合成相關元件，或通過共組裝、共價及非共價連接的方法整合預合成的元件。

乙肝病毒納米顆粒：乙肝病毒樣顆粒是一種典型的對稱結構的納米顆粒，本研究所使用的乙肝病毒樣顆粒，除了特異性的進入腫瘤組織之外，還在腫瘤細胞內酸性環境下釋放藥物後被徹底降解為氨基酸，達到了特異抗癌和無毒副作用的治療效果。

結果速覽

研究團隊分別將幾種模塊化肽（親脂NS5A肽、6xHis標籤和腫瘤靶向肽RGD）基因插入到乙型肝炎病毒核心蛋白（HBc）的C末端和主要的免疫優勢環區域（MIR）。研究表明，基於HBc的VLPs可以自組裝形成具有良好形態的單分散納米粒子(33.6 ± 3.5 nm)，阿黴素（DOX）無需任何化學修飾即可包裝進入病毒樣納米顆粒（VLNPs）。此外，基於HBc的VLPs可以通過與抗原整合素αvβ3的相互作用來靶向癌細胞。

體內動物實驗結果表明，該病毒納米顆粒在進入B16F10腫瘤小鼠模型12小時後，通過影像技術發現攜帶藥物的病毒樣顆粒被腫瘤組織攝取，同時，在實驗動物的肝、腎、腦、心臟、肺、肌肉等組織未見到病毒納米顆粒的進入。多種生化指標測定和病理切片結果表明，用藥之後，肝臟、心臟、腦、腎臟、肺組織和肌肉組織均未受到損害。用藥組與對照組比較發現，該藥物投送系統對腫瘤細胞的生長抑制高達100倍。統計學分析表明，與遊離的DOX相比，基於HBc-VLPs包裹的DOX在B16F10腫瘤小鼠模型中的腫瘤生長抑制率可達到90.7%，具有明顯的抑瘤作用和低毒副作用。

結 語

本研究使用將化療藥物包裝進入病毒樣顆粒內部的方法，同時通過基因工程技術，將腫瘤細胞通道特異性結合分子組裝於病毒樣顆粒表面，以達到將治療藥物投送到腫瘤細胞內部的目的，實現了特異性抗腫瘤和無毒副作用的效果。本研究得到國家自然科學基金、863計劃、福建省科學基金等資金的資助。廈門大學張現忠和任磊為本文的共同通訊作者。

ABSTRACT

.Virus-mimicking particles have made great contribution to the development of nanomedicine. Herein, several modularized peptides (lipophilic NS5A peptide, 6xHis tag, and tumor-targeting peptide RGD) were genetically inserted into the C-terminus and the major immunodominant loop region (MIR) of hepatitis B core protein (HBc), respectively. This study demonstrated that the recombinant HBc based VLPs could participate in self-assembly of monodisperse nanoparticles (33.6 ± 3.5 nm) with well-defined morphology, and DOX can be packaged into VLNPs without any chemical modification. Moreover, the HBc-based VLPs could specifically target to cancer cells via the interaction with over expressed integrin αvβ3. The treatment with DOX-loaded HBc-based VLPs showed a significant inhibition of tumor growth (90.7% TGI) and less cardiotoxicity in B16F10 tumor-bearing mice models than that with the free DOX. Importantly, the results may offer an easyway to give a variety of ideal functional modulations for VLPs, thereby extending its potential biomedicine applications.

參考文獻：

1. Wenjun Shan,Deliang Zhang, Yunlong Wu, Xiaolin Lv, Bin Hu, Xi Zhou, Shefang Ye, Shengli Bi,Lei Ren, Xianzhong Zhang.Modularizedpeptides modified HBc virus-like particles for encapsulation and tumor-targeteddelivery of doxorubicin.Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine.Volume14, Issue 3, April 2018, Pages725-734.

2. 病毒病所肝炎室與廈門大學化學系通力合作取得惡性腫瘤治療突破

//ivdc.chinacdc.cn/xwdt/201805/t20180508_168989.html

本期編輯：Annabella

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