重磅發布！中國科學院流感研究與預警中心解讀 H7N9流感病毒第5波疫情

導 讀

自2013年H7N9流感病毒出現以來，其已經造成了5波人感染疫情。截止目前已報道1567例H7N9感染病例，並造成615人死亡，感染致死率達39.2%。世界科學家爭先尋求造成這種現象的原因。2018年3月21日，中國科學院流感研究與預警中心（CASCIRE）在線發表在國際病毒學雜誌Journal of Virology上題為「New Threats from H7N9 Influenza Virus: Spread and Evolution of High- and Low-Pathogenicity Variants with High Genomic Diversity in Wave Five」的研究論文，從病毒流行分布、流行模式和病毒遺傳變異層面給出了答案。高福院士和流感技術平台負責人畢玉海博士是共同通訊作者。

研究背景

H7N9第5波疫情中，H7N9病毒造成了760餘人感染，感染人數接近前4波疫情的總和。先前流行的H7N9流感病毒為低致病性H7N9禽流感病毒（LP-H7N9），它具有結合人唾液酸受體的能力。此外，LP-H7N9的PB2蛋白出現了T271A、 K526R、 A588V、E627K 或 D701N 突變，這增強了其對哺乳動物的致病力和適應性。

H7N9第5波疫情中，出現時間比前四波要早，且有一個急劇的升高期，更加嚴重的是出現了高致病性H7N9禽流感病毒（HP-H7N9）感染人的病例。此外，家庭聚集性H7N9病例，及同一病房內傳播病例報道，都提示出現H7N9病毒人之間傳播的可能性。

Figure 1 The temporal distributions of H7N9 human infections during Wave Five

CASCIRE自2013年H7N9出現，取得了對其病毒溯源（Lancet，2013）、致病和跨種間傳播分子機制（Science, 2013; Journal of Virology, 2015、2016）、耐葯分子機制（Cell Research，2013）、基於耐葯機制的抗流感新葯開發（Journal of Medicinal Chemistry，2016）等一系列研究成果，而本研究為深入了解H7N9流感病毒流行傳播和致病機制以及科學防控H7N9提供了理論依據。

Figure 2 The surveillance network of CASCIRE

結果速覽

流行分布：第5波疫情中H7N9病毒分布較以往更為廣泛，全國除寧夏、青海和海南省外，都有人或家禽感染H7N9病毒的現象。而且人感染病例由以往以長三角和珠三角地區為主，向周邊省份擴散；

Figure 3 The spatial distributions of H7N9 human infections during Wave Five.

病毒的遺傳多樣性：

（1) 深入研究發現HP-H7N9起源於G1基因型LP-H7N9，其在HA裂解位點處發生插入性突變（插入了「KRTA」氨基酸基序）形成了含有多個鹼性氨基酸裂解位點的HP-H7N9，在此基礎上進化形成了4種HP-H7N9 HA裂解位點基序，即PKGKRTAR/G、PKGKRIAR/G、PKRKRAAR/G和PKRKRTAR/G。有意思的是，近一半HP-H7N9病毒屬於G3基因型。2)值得注意的是，除人源H7N9病毒外，幾乎所有非人源H7N9病毒分離株都含有哺乳動物適應性突變（PB2基因K526R、A588V或E627K突變），並且個別禽源H7N9病毒株還發現有神經氨酸酶抑制類藥物（NAIs）耐藥性突變（NA基因R292K突變）。

Figure 4 Distinctive amino acid variations in HA and NA of HP-H7N9 compared to LP-H7N9.

（2）H7N9亞型低致病力禽流感病毒（LP-H7N9）和高致病力禽流感病毒（HP-H7N9）全基因組均表現出動態重配，編碼病毒囊膜蛋白HA和NA的基因，在不同譜系（長江系和珠江系）間重配。

Figure 5 Phylogenies of HA and NA genes of H7N9 viruses from different waves.

（3）內部基因與H9N2/H7N9、H6亞型等流感病毒發生重配導致形成了至少36種基因型，其中進化出3種優勢基因型G1（A/chicken/Jiangsu/SC537/2013-like）、G3（A/Chicken/Zhongshan/ZS/2017-like）和G11（A/Anhui/40094/2015-like）。

Figure 6 Schematic representation of evolutionary pathway of the H7N9 viruses during Wave Five.

結 語

LP-H7N9和HP-H7N9的廣泛流行，大量毒株攜帶哺乳動物適應性位點突變，以及耐葯位點突變現象的增多，貢獻了第5波H7N9疫情感染人數的激增。本研究得到國家重點研發計劃、國家科技重大專項、973項目等資金的資助。

CASCRIE監測網點合作單位中國疾病預防控制中心病毒所預防控制所全傳松博士、泰山醫學院史衛峰教授、深圳市第三人民醫院楊揚博士為共同第一作者，CASCIRE主任高福院士和流感技術平台負責人畢玉海博士是共同通訊作者。

ABSTRACT

H7N9 virus has caused five infection waves since it emerged in 2013. The highest number of human cases was seen in Wave Five; however, the underlying reasons have not been thoroughly elucidated. In this study, the geographical distribution, phylogeny and genetic evolution of 240 H7N9 viruses in Wave Five, including 35 new isolates from patients and poultry in nine provinces, were comprehensively analyzed together with strains from first four waves. Geographical distribution analysis displayed the newly-emerging highly pathogenic (HP) and low pathogenic (LP) H7N9 viruses were co-circulating, causing human and poultry infections across China. Genetic analysis indicated that dynamic reassortment of the internal genes among LP-H7N9/H9N2/H6Ny and HP-H7N9, as well as the surface genes between Yangtze and Pearl River Delta lineages resulted in at least 36 genotypes, with three major genotypes (G1, A/chicken/Jiangsu/SC537/2013-like, G3, A/Chicken/Zhongshan/ZS/2017-like and G11, A/Anhui/40094/2015-like). The HP-H7N9 likely evolved from G1 LP-H7N9 by the insertion of a 「KRTA」 motif at the cleavage site (CS), then evolved into fifteen genotypes with four different CS motifs including PKGKRTAR/G, PKGKRIAR/G, PKRKRAAR/G and PKRKRTAR/G. Approximately 46% (28/61) of HP strains belonged to G3. Importantly, neuraminidase (NA) inhibitor resistance (R292K in NA) and mammalian adaptation (eg. E627K and A588V in PB2) mutations were found in a few non-human-derived HP-H7N9 strains. In summary, the enhanced prevalence and diverse genetic characteristics with mammalian-adapted and NAI-resistant mutations may have contributed towards increased numbers of human infections in Wave Five..

DOI: 10.1128/JVI.00301-18

參考文獻：

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3.Liu D, Shi W, Shi Y, Wang D, Xiao H, Li W, Bi Y, Wu Y, Li X, Yan J, Liu W, Zhao G, Yang W, Wang Y, Ma J, Shu Y, Lei F, Gao GF. 2013. Origin and diversity of novel avian influenza A H7N9 viruses causing human infection: phylogenetic, structural, and coalescent analyses. Lancet 381:1926-1932.

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