癌症是如何轉移的？

文章來源：美中嘉和

雖然癌症的研究、診斷和治療方面取得了重大進展，但不可否認的是，絕大多數晚期出現了轉移的患者，想要治癒仍然很難。並且，90%與癌症相關的死亡都是由轉移性疾病而非原發性腫瘤引起的。

那麼腫瘤是怎樣從原發位置轉移到遠處組織，這一過程又涉及了哪些步驟呢[1]？

腫瘤細胞之所以能發生遠處轉移，是因為它藉助了一種生物學過程——上皮-間質轉化過程

腫瘤細胞想要在血液中存活，必須獲得血小板、嗜中性粒細胞等幫助

腫瘤細胞要轉移到遠處器官並且「定居」（形成轉移灶），需要具備三種能力：再啟動能力、適應遠處器官組織的能力、適應遠處「生態」環境的能力

部分早期癌症會複發，看不見的轉移灶（微轉移灶）「難辭其咎」

原發腫瘤細胞通過「開關」形式入侵周圍組織

腫瘤細胞的傳播過程包含侵襲—轉移的初始步驟，使惡性腫瘤細胞獲得能夠離開原始位置並前往遠處組織的能力。其中一個重要的過程就是上皮—間質轉化（EMT）過程。在乳腺癌、結直腸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和腎癌中，發現腫瘤細胞在誘導上皮—間質轉化過程後獲得腫瘤的啟動能力。

可以把上皮—間質轉化過程簡單的理解為像二元開關一樣，使癌細胞以上皮或間質狀態存在。當癌細胞轉化為間質狀態時，就具備了啟動能力。當然，事實可能會複雜一點，癌細胞也可能表現為上皮/間質的混合狀態。

雖然傳統的腫瘤發生模型認為腫瘤轉移是晚期事件，但目前已有研究表明，癌細胞獲得上皮—間質轉化相關的特性和傳播過程實際上可能發生得相對較早，甚至在某些癌前病變中也是明顯存在的。

腫瘤細胞如何在循環系統中存活

雖然癌細胞通過血流的時間可能只有幾分鐘，但仍無法保證腫瘤細胞可以安全到達遠處實質組織。

這是一段「冒險」的旅途。循環腫瘤細胞在途中將遇到多重障礙，包括在循環系統中遭受物理壓力而導致破碎[2]，以及在循環中容易遭受免疫攻擊，特別是天然殺傷細胞的靶向快速消除。

但「僥倖」的是，腫瘤細胞會受到其他細胞的「幫助」，特別是血小板、嗜中性粒細胞、單核細胞/巨噬細胞和內皮細胞，通過相互作用，促進遠處傳播和外滲。

在《揭秘腫瘤的隱秘「幫凶」——血小板》中，洋蔥介紹過血小板在腫瘤轉移中如何「助紂為虐」，除了保護循環腫瘤細胞免受外部損傷之外，血小板還可以改變腫瘤細胞的細胞內信號傳導途徑，最終影響腫瘤細胞建立轉移性生長的能力。

嗜中性粒細胞可以作為循環腫瘤細胞在外滲前停靠的物理平台[3]。並通過分泌各種基質金屬蛋白酶（MMPs）增強腫瘤細胞的外滲能力。此外，嗜中性粒細胞也能夠發揮免疫抑制的功能，為運送腫瘤細胞「保駕護航」。

腫瘤細胞克服「障礙」到達遠處實質組織

腫瘤細胞的外滲需要通過破壞內皮細胞的連接來穿過內皮細胞壁。這一過程被稱為跨內皮遷移（TEM）[4]。

而在某些情況下，腫瘤細胞的外滲可能根本不需要跨內皮遷移過程。這是因為阻滯的腫瘤細胞在血管腔內增殖，導致大的管腔內腫瘤群落的生長，最終使附近的內皮壁破裂，從而能夠直接進入實質組織。

此外，腫瘤細胞也可以通過誘導內皮細胞的程序性壞死而滲出，從而產生轉移。

腫瘤細胞如何在實質組織中形成轉移性病灶

明顯的轉移性群落的生長是腫瘤惡性進展中最後、也是最致命的階段。

然而，絕大多數處於循環系統中的腫瘤細胞似乎並沒有準備好在遠處器官環境中生長；甚至一些已經「設法」外滲出的腫瘤細胞的命運似乎就是從實質組織中消除或進入休眠狀態，數周、數月甚至數年。

為什麼要休眠

傳播的腫瘤細胞（DTCs）離開原發性腫瘤，進入循環系統，經歷了漫長的「旅行」。當它們發現自己處在一個「陌生」的環境，缺乏熟悉的基質細胞、生長因子和細胞外基質，會因為「不適應」而無法繼續增殖並導致進入長時間的生長停滯狀態。

重要的是，最快到達的腫瘤細胞在實質組織中會遇到某些抗增殖信號，使得腫瘤細胞「主動」休眠。

休眠的腫瘤細胞可能生活在某些特定的位置，腫瘤細胞可以存活，卻不能增殖，並且很可能對於治療藥物產生抗性[5]。

如何形成轉移性定植

腫瘤細胞「長成「致死性轉移腫瘤需要三個基本條件

A 必須具有腫瘤的再啟動能力。

這可能依賴於上皮—間質轉化過程的激活和腫瘤細胞的幹細胞特性。休眠的腫瘤細胞也會表現出關鍵的幹細胞特性，幫助最終形成轉移性群落。

B 必須具有適應遠處器官組織的能力。

19世紀後期，英國醫生佩吉特提出「種子和土壤」的假說來形容腫瘤細胞的轉移。「種子」必須適應遠處組織的生長條件，才能穩健增殖。前列腺癌和乳腺癌更容易發生骨轉移，意味著這些類型的腫瘤細胞更適合在骨組織中生長，通常被稱為促骨癒合轉移。

此外，當休眠的腫瘤細胞能夠成功適應「陌生「環境而蘇醒時，也可能發生轉移，但形成轉移的效率非常低。

C 必須具有適應遠處「生態」環境的能力。

轉移生長的許多階段，腫瘤細胞都需要適應新的「生態」環境以及與各種基質細胞相互作用（包括內皮細胞，成纖維細胞以及先天和適應性免疫系統）來逃避免疫系統的殺傷並自我生長。

在一些情況下，轉移生態位的形成可能實際上早於腫瘤細胞的到達，即所謂的轉移前生態位。

為什麼部分早期癌症會複發

目前除了手術外，對於轉移腫瘤的治療策略與相應原發腫瘤的治療策略基本相同。但轉移腫瘤在克隆結構和生物學方面可能與原發腫瘤完全不同。

以乳腺癌為例，乳腺癌轉移的主要途徑是淋巴和血行。有研究顯示多達36%的乳腺癌患者（分期I-III）骨髓里都可以找到微轉移灶，而這部分病人在未來發展大體轉移的概率遠遠大於沒有發現微轉移灶的乳腺癌患者[6]：

很多微轉移灶在化療或放療之後仍然存在，這也就能夠解釋為什麼部分早期癌症會複發。

幾乎目前所有的細胞毒性療法都會優先殺死增殖細胞，而不是那些已經退出活躍細胞周期的細胞，使得休眠的腫瘤細胞可以長期存在並最終形成轉移性複發的前體。

因此，針對休眠腫瘤細胞及其臨床複發的預防性輔助治療，可以說是癌症的最佳治療機會。

寫在最後

在過去的十年里，人們對於癌症轉移的研究取得了重大進展。

隨著科學發展和研究的進一步深入，特別是免疫檢查點抑製劑等免疫療法對於預防早期癌症術後複發的臨床研究深入，希望可以尋找和徹底消除微轉移病灶，讓癌症不再複發。

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